최신 환자 맞춤형 암백신 성공사례

2년 전체생존율이 100%

[본 소식은 Nature Reviews Drug Discovery 2018, May 30에 발표된 Megan Cully의 기고문 “Personalized cancer vaccines hit the spot”의 내용을 바탕으로 작성되었다]

종양 용해물(tumor lysates)을 활용하여 항종양 면역반응(antitumor immune response)을 일으킬 수 있다는 잠재력은 여러 해에 걸쳐서 매력적인 가설로 제기되어 왔지만 이를 밝혀 내기 위한 지금까지의 시도와 노력들은 실패의 연속이었다. 다만, 최근 발표된 논문에서 Tanyi박사 등은 종양 용해물을 노출시켜 생성시킨 자가 수지상 세포 (Dendritic Cell: DC) 백신이 재발성 난소암 환자에서 항종양 면역반응을 일으키고 생명을 연장시켰다고 보고하고 있다.

난소암은 다양한 종류의 종양특이적 항원을 발현하므로 면역반응성을 가진다. 종양 특이적인 항원의 발현에도 불구하고 난소암 환자의 경우에는 PD1과 PDL1 항체를 활용한 면역치료제의 효과가 미미하다고 보고된 바 있다. T 세포는 사실상 난소암에 표적화 되는 것이 불가능하다. 그 이유는 혈관내피성장인자 A (VEGFA)에 대한 반응으로 혈관-내피장벽이 형성되기 때문이다.

이에 대한 회피전략으로 Tanyi 박사등은 기존에 자가 전체 종양 용해물로 노출시켜서 자가DC를 제조하는 방법을 개발한 바 있다. 자가 전체 종양 용해물은 전체 종양을 단일 세포들로 분리시키고 강한 산으로 전처리 한 후 여러 번에 걸쳐 동결-해동과정을 거치면 얻을 수 있다. 이러한 치료법은 전임상 모델에서 효과를 보인 바 있다. 이번 발표에서는 DC백신을 (1) 활성 T 세포가 종양안으로 들어갈 수 있게 하기 위하여 정맥주사가 가능한 VEGFA 저해 항체인 bevacizumab과, (2) 조절성 T 세포(Treg)의 반응을 억제하기 위하여 저용량의 cyclophosphamide을 임상에서 병용투여 하였다.

DC 백신을 25명의 (1) 플라티늄 항암제 저항성, (2) 면역치료제 치료경험이 없는, (3) 재발성 상피성 난소성 진행암 환자에서 준비 후, 직접 양측 림프절내부 주사로 투여하였다. 정리하면, (1) 5명은 DC백신 단독투여, (2) 10명은 DC백신과 bevacizumab 병용, (3) 10명은 DC백신, bevacizumab, cyclophosphamide 병용 투여하였다.

환자가 백신에 대한 면역반응을 일으켰는 지와 cyclophosphamide의 사용 여부가 임상반응에서 가장 강하게 상관성을 나타내었다. 평가가능한 22명의 환자 중 반응군 11명에서 백신접종후 5일후에 채혈한 PBMC(peripheral blood mononuclear cells)에서 IFNg를 생산하고 DC가 제시하는 종양항원에 반응하는 T 세포를 검출하였다. 이 T 세포들 중 여러 개는 종양 특이적인 neoepitope에 반응성을 보였고 이런 neoepitopes 특이적 T 세포들의 수는 백신투여 이후에 증가하였다.

종양항원 반응성 T 세포를 가진 환자들은 없는 환자대비 훨씬 긴 progression-free survival을 보였다. 본 치료에 의하여 반응군 11명중 8명에서 기존 치료에서 보다 더 긴 complete response을 보였고, 2년간의 overall survival rate 은 100%였다. (비교하자면 비반응군에서는 25%였다)

또한 Cyclophosphamide는 면역반응을 일으킨 환자의 비율을 증가시켰다. (10명중 8명 대비 12명중 3명). 본 세가지 병용치료를 받은 환자들의 2년간의 전체 생존율은 80%였다. Bevacizumab 과 phosphamide만을 병용투여한 역대 비교군의 2년간 전체 생존율 44% 였다.

이 결과는 자가 종양세포 용해물로부터 유래한 DC백신이 병용투여 방법으로 접근할 경우 특정 면역반응성 종양에서 유용할 수 있다는 것을 제시한다.

이 방법론이 다른 종양에도 확장되어 DC 백신의 효과가 검증된다면 그 파급효과는 클 것이다.

ORIGINAL ARTICLE Tanyi, J. L. et al. Personalized cancer vaccine effectively mobilizes antitumor T cell immunity in ovarian cancer. Sci. Transl Med. 10, eaao5931 (2018)