신경계의 손상이나 기능적 이상으로 발생하는 신경병증성 통증은 난치성 만성질환이다. 이 같은 특성으로 인해 신경병증성 통증은 통증 자체뿐만 아니라 수면장애, 우울증과 같은 정서장애, 사회 적응력 저하 등 환자 삶의 질을 떨어뜨리고 이로 인한 사회적 문제로까지 이어지고 있다.
 
신경병증성 통증은 당뇨병성 말초신경병증(diabetic neuropathy, DPN), HIV 통증, 화학요법유도 말초 신경병증성 통증(CIPN), 그리고 대상포진후 신경통 (PHN) 등이 주요 시장을 차지하고 있다. 그 중 CIPN은 항암 치료의 약 25%에서 발생할 수 있으며 수술, 항암제, 방사선 치료 등에 의해 생긴다.
 
한림대학교 의학과 서홍원 교수(사진)는 “암환자들은 대부분 수술 후 항암제 투여가 시작되게 되는데 그 자체가 독성이 강해 말초의 감각신경, 운동신경 및 자율 신경계의 손상을 유발하여 증상을 일으키며, 주로 말초 감각신경병증을 유발한다”면서 “특히 이로 인한 통증은 삶의 질을 저하시키는 등 사회적 문제로 이어지고 있다”고 설명했다.
 
CIPN의 정도는 항암제 종류, 투여된 용량 및 누적용량에 영향을 받으며, 특히 항암제 치료 전에 당뇨병성 신경병증, 알코올성 신경병증, vitamin B12 결핍증 등의 병력이 있던 환자에서 발생 위험이 더 높은 것으로 알려져 있으며, 말초신경병증을 유발하는 항암제로는 cisplatin, carboplatin, oxaliplatin 등의 platinum 계열, paclitaxel, docetaxel과 vinca alkaloid 계열인 vincristine, vinorelbine 등과 그 외에 etoposide, methotrexate, thalidomide, bortezomib 등이 있다.
 

= NaV1.8의 선택적 inhibitor ‘강점’ =

 
현재까지 CIPN을 예방, 치료하기 위한 여러 약물이 연구되고 있으나 뚜렷한 성과가 없고, 사용되고 있는 치료제들도 많은 경우 효능면에서 그 한계성을 보이고 있는 실정이다. 아직까지 일관된 호전을 보이는 약제가 없기 때문에 CIPN 발생 전에 약제의 용량을 조절하거나 중단하는 것만이 이를 예방할 수 있는 유일한 방법이다. 현재는 통증 증상 경감을 위하여 삼환계 항우울제(tricyclic antidepressant), 항경련제 (carbamazepine, gabapentin), venlafaxine, opioid analgesics가 사용되고 있는데, CIPN 관련 시장은 향후 10년 후(2023년)에 약 4억불 이상으로 예측된다.
 
미충족 의학적 수요가 높은 만큼 CIPN 치료제 개발에 글로벌제약사들의 도전이 이어지고 있으나 이렇다 할 성과를 거두고 있는 곳은 없다. 현재까지는 신약개발의 불모지와도 같은 CIPN 치료제 개발을 위한 노력이 국내에서도 진행되고 있다.
 
한림대학교 서홍원 교수가 주도하고 있는 ‘화학요법유도 말초신경병증(CIPN)치료를 위한 진통제 개발연구’로, 이는 많은 논문들에서 신경병증성 통증과 밀접한 관련이 있다고 알려져 있는 NaV 1.8을 타겟한 연구이다. 서 교수에 따르면 현재 진행 중인 과제는 기존 치료제 대비 강력한 효과와 안전성을 가진 화합물로 기대된다.
 
현재 사용되고 있는 치료제의 경우 미미한 효과와 낮은 안전역으로 인한 문제점이 한계로 지적되고 있는 상황이다. 서 교수는 “약효 및 부작용을 중심으로 경쟁약물을 분석한 결과, 신규 신경병증성 통증 치료제 개발에 있어 강화된 통증 완화 효과와 중추신경계 관련 부작용 감소가 중요한 것으로 파악된다”며, “현재 대표적인 치료제로 사용되고 있는 Gabapentin, Pregabalin 등은 통증 감소 효과가 낮고, 근본적 치료제가 없이 CNS 관련 약물들이 주도하여 어지럼증, 졸림 등의 부작용이 존재한다”고 치료제 개발의 필요를 강조했다.
 
본 연구는 지난해 사업단의 지원을 받아 CIPN에 의한 통증을 유의하게 억제시키는 FY-304와 FY504의 MoA 기전을 규명하기 위하여 여러 가지 이온통로에 대한 실험을 수행한 결과, 최종적으로 FY-304와 FY504가 신경병증성 통증의 신호전달에서 중요한 TTX-resistant Na channel을 억제시킴을 발견한 이후의 후속 연구이다.
 
현재 사업단의 지원을 받아 In vitro와 in vivo실험을 통하여 FY-304가 TTX-resistant Na channel을 차단시킴으로써 CIPN 유발 통증완화제로의 개발 가능성 검증하고, FY-304와 FY504를 기본 골격으로 새로운 화합물을 합성하여, 화학요법 유도 신경병증성 통증의 ▶ 우수한 효력 및 효능 ▶ 높은 안전성/적은 부작용 ▶ 넓은 적응증을 갖는 후보물질 2종을 도출하기 위한 연구를 수행 중이다.
 
서 교수는 “본 연구과제의 화합물 구조는 특허 신규성 파악에도 나타났듯이 현재 개발된 TTX-r Nav구조들과 일면 유사한 기능기를 가지는 특징은 있으나, 전체적으로 완전히 상이한 물질군으로서 신규 화합물이다”고 설명했다. 이어, “현재 확인된 TTX-r Nav에 대한 억제 농도(IC50) 값이 10pM 이하로 현재 경쟁사에서 개발 중인 Nav Blocker들에 비하여 훨씬 더 우수한 것으로 판단된다”고 밝혔다.
 
개발하고 있는 물질이 기존의 진통제와는 달리 NaV1.8의 선택적 inhibitor라는 점은 과제가 가지고 있는 독보적 경쟁력이라는 것이다. 서 교수는 “NaV1.8에 대한 선택성이 강하다는 것은 높은 효과와 함께 부작용 위험을 획기적으로 감소시킬 수 있다는 데서 독보적 경쟁력을 가지게 되는 것”이라며, “선택성이 좋다는 것으로 실제 관련 연구를 오랫동안 해 온 머크사의 컴파운드 보다도 앞서가는 결과를 기대할 수 있다”고 부연했다.
 
특히 그는 “기존의 글로벌제약사에서 개발 중인 물질보다 억제농도 값이 적어도 100 배 이상 더 강하다”며, “기존에 의약품들과 차별화 될 수 있는 5-원소헤테로사이크릭 화합물로 대조약물과 효능비교평가 결과를 요약하면, 효력과 효능에 있어서는 대조약물과 거의 동일한 수준이며, 안전성과 부작용면에서는 월등히 우수하다”고 강조했다.
 
서 교수는 본 연구를 통해 CIPN 치료를 위한 진통제 개발에 나선 뒤, CIPN 뿐만 아니라 다양한 통증 모델 (Writhing, Formalin, Neuropathic pain)에서도 진통작용이 있는지의 유무를 규명함으로써, 치료 적응증의 확대에도 나설 계획이다.
 

= 글로벌 조기 기술이전 목표 =

 
항암치료를 받을 때 수반되는 CINP 치료제는 FDA가 ‘신속검토’(Fast Track) 대상으로 지정함에 따라 빠른 시일 내에 시장 데뷔 가능성 높을 것으로 판단되고 있다.
 
서 교수에 따르면 본 연구를 통하여 후보물질이 도출이 되면 다음 단계인 전임상 연구에 몰입할 예정이며, 전임상 연구가 성공적으로 수행되면 글로벌 제약회사에 성공적인 기술이전을 위하여 여러 가지 마케팅 전략을 수립하고 상품화를 위하여 최선을 다할 예정이다.
 
서 교수는 “본 연구의 최종 목표는 글로벌 제약기업으로의 조기 기술이전이며, 그에 앞서 국내 대형 제약기업으로의 기술이전도 고려중이다”며, “이미 관심을 보인 업체와 연구미팅을 진행하여 향후 공동연구에 관한 의견 교환도 진행된 상태”라고 말했다.
 
이어 “현재는 물질 최적화 연구가 진행되고 있어서 기술이전 package의 아직 채워지지 않은 빈칸을 하나둘 채워나가고 있으며, 선택적으로 낮은 농도에서 작동하는 본 후보물질이 성공적인 기술이전의 사례가 될 수 있도록 최선을 다하고 있다”고 밝혔다.
 

 
국가 R&D 사업이 모두 범부처신약개발사업단과 같이 운영/관리되어야 한다고 생각합니다. 가장 큰 장점으로 생각하는 것은 다양한 분야의 전문적인 평가를 받을 수 있다는 점입니다. 의약품을 개발하는데 있어서 관련 연구 분야의 세세한 내용과 기준을 파악할 수 있게 사업단의 자문과 컨설팅이 개발 방향을 결정하는데 있어서 많은 도움이 되었고 되고 있습니다. 하나의 신약이 개발되게 하기 위한 시스템이 잘 갖추어져 있다고 생각합니다, 사업단과 연구를 수행하면서 신약개발의 어려움을 새삼 깨닫고 도전하게 되었다.
 
다만 과제로 선정되는 것은 물론 수행하는데 있어서도 그 관리가 까다롭다고 소문(?)이 날 정도여서 초기에 계획된 연구 이외에 다른 연구내용을 수행하는 것이 부담스럽게 생각되는 경우도 더러 있었습니다. 좀 더 간소화된 관리 프로세스로 가져가도 좋지 않을까 생각해봅니다.