간경화 막는 신약?! 세계 첫 성공 스토리 나올까

임상 효과 증명된 약물 전무…차별화 된 신규 구조 화합물로 연구 순항

 

식생활의 서구화로 인한 비만인구의 증가와 더불어 대사증후군에 의한 비알콜성 지방간질환(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)이 급증하고 있다. 비알콜성 지방간질환은 과다한 알콜 섭취 병력은 없지만(남자 일주일에 210g 이하, 여자 일주일에 140g 이하) 알콜성 지방간과 유사한 조직소견을 보이는 질환으로 비만이 가장 중요한 원인이다. NAFLD의 유병률은 20% 정도로 가장 흔한 간 기능 이상의 원인이 된다. 특히 비만이나 인슐린 저항성을 가진 환자의 경우 25-75%에 달하는 것으로 알려져 있다.

 

NAFLD의 발생기전 중 가장 잘 알려진 것은 인슐린 저항성으로, 이는 당뇨병, 비만 및 고지혈증 등 대사증후군의 공통적 병인으로 간주되고 있다. 한편 NAFLD의 일부는 간세포의 파괴를 동반하는 비알코올성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)의 형태로 나타나며, 간 섬유화를 통해 간경화증이나 간암으로 진행한다.

 

현재까지 다양한 역학 연구들이 진행되어 있으나, 전 세계적으로 평균 30%에 육박하는 NAFLD 유병율을 보이고 있으며, 국내에서는 성인 인구에서 NAFLD의 유병률이 16% 정도로 보고되고 있다. 이는 비만 인구의 증가와 함께 지속적으로 증가할 것으로 추산된다. 국내의 한 보고에 따르면(서상혁 등 대한내과학회지 2006, 70권 1호, 26-32) 10대 청소년의 비만율이 1988년 12.5%에서 1998년 35.6%로 증가되었고 이들 중 30% 이상에서 NAFLD을 보여 그 심각성이 점점 심해지고 있다.

 

바이러스성 간염이 감소하는 선진국에서는 NASH가 가장 중요한 간경화 및 간암의 원인질환이다. NASH 환자의 20% 정도가 간경화로 진행하며, 이에 따라 간 부전 및 간암 등으로 사망하게 된다. 최근 메타분석에 따르면 NASH는 단순 지방간에 비해서 간 관련 사망 발생의 위험도가 5.7배 높으며, 간 섬유화가 동반되어 있는 경우 사망 발생 위험도는 10배 정도 높은 것으로 알려졌다(Musso G et al., Ann Med 2011).

 

간경화는 간 섬유화가 지속적으로 증가하여 간 기능을 소실케 하는 병으로 미국의 경우 40만 명의 간경화증 환자가 있으며, B형 및 C형 간염에 의한 간경화증에는 항 바이러스 치료라는 치료법이 있으나, NASH에 의한 간경화증에는 간 이식 이외에는 뚜렷한 치료법이 없는 상태이다. 미국의 경우 간 이식 수술을 받기 위해 기다리고 있는 환자가 17000명인데 반해 실제 간 이식을 받는 환자는 연간 7000명에 불과해 상당한 환자가 치료를 받지 못 하는 상태로 사망한다. 따라서 간 섬유화의 진행을 억제할 수 있는 치료제를 개발할 수 있다면 환자에게는 엄청난 희망과 혜택을 제공하는 일이 될 것으로 기대된다. 한편 미국의 경우에만 NASH 환자가 900만 명에서 1500만 명으로 추산되고 있으며, 이 환자들 역시 간 경화증으로의 진행을 막을 수 있는 새로운 치료제의 가능성을 제시하게 될 것이다.

 

현재 비알콜성 지방간 환자에게 사용되고 있는 치료제는 크게 두 가지로 분류할 수 있는데 첫 번째는 비만치료제(orlistat), 인슐린저항성치료제(metformin, pioglitazone), 고지혈증치료제 등과 같이 대사증후군 위험인자의 교정을 통해 간 내 지방축적을 개선시키고자 하는 약제이고, 두 번째는 대사증후군의 위험인자 교정과는 독립적으로 손상된 간세포를 회복시키는 기능을 가지는 약물로서 간세포보호제(ursodeoxycholoc acid), 항산화제(vitamin E) 등이다. 그러나 아직까지 NAFLD에 대해 임상적 효과가 증명된 약물치료는 없으며 특히 NASH 발생이나 간경화로의 진행을 막을 수 있는 치료약제는 개발되지 않았다.

 

간세포 손상, 염증 및 섬유화 반응 동시 차단

간경화증에 대한 치료법이 없는 상태에서 간 섬유화의 진행을 억제할 수 있는 약물을 개발한다면 환자 치료에 어려움을 겪는 의사들의 폭발적인 호응을 얻을 수 있을 것이다.

 

세포 내에서 ceramide 생성을 억제함으로써 간세포 손상과 염증 및 섬유화 반응을 동시에 차단하는 새로운 개념의 NASH/간경화증 치료 약제로 글로벌 시장에 조심스럽게 다가가고 있는 연구가 있다. 아산병원 이기업 교수(사진)팀이 주도하고 있는 ‘비알콜성 지방간염 및 간경화증 치료제 개발’ 연구이다. 이 교수는 “비알콜성 지방간염 (NASH) 및 이로 인한 간경화증은 매우 흔하고도 심각한 질환이나 아직까지 이에 대한 효과적인 치료제는 개발되지 않은 상태”라며, “본 연구를 통해 NASH 및 간경화증 발생 및 진행을 억제할 수 있는 글로벌 신약을 개발하고자 한다”고 밝혔다.

 

이 교수팀이 연구하고 있는 신규화합물은 면역력을 높여주고, 항암작용, 천식 및 혈관질환 예방 효과가 있다고 알려져 각종 질병에 대한 건강보조식품으로 한국, 일본, 중국에서 사용되고 있는 천연물이다.

 

ceramide가 NAFLD 발생 및 진행에 있어서 중요한 역할을 할 것 임이 시사됨에 따라 동물실험에서 신규 화합물의 예방 효과를 관찰한 결과, 간 내 중성지방의 축적과 섬유화 및 간 독성 마커로 잘 알려진 alanine transaminase (ALT)도 감소하였다. 이를 통해 연구 중인 신규화합물질이 NAFLD 및 NASH의 발생을 예방함을 발견하였다.

 

이 교수는 “본 연구팀은 NASH 및 간경화증 발생 과정에서 ceramide의 증가에 의한 간세포 사멸 및 대식세포와 stellate cell에서의 inflammasome 활성화가 중요한 병인으로 작용함을 확인하였으며, 본 연구의 신규화합물질이 이 과정을 억제하여 NASH 및 간경화 발병을 예방함을 발견하였다”고 설명했다.

 

아울러 본 연구로 규명하고 있는 신규화합물질은 기존의 합성물 유사체와 차별화 된 신규 구조의 화합물로, 구조적 단순화와 합성적 용이성이라는 장점을 가지고 있기도 하다. 이 교수는 “구조적 단순화 및 합성적 용이성을 고려하여 도출된 화합물로써, 시간적, 물질적으로 경제성을 가진다. 또한 현재 다양한 구조유사체 개발을 통한 효율적 합성 전략을 수립하고 있어 향후 저비용, 고효율 라이브러리 확립 및 활성 평가가 가능할 것”이라고 기대했다.

 

현재 이 교수팀은 신규화합물질의 구조유사체 보다 최소한 10배 낮은 농도에서 면역염증복합체 활성을 억제하는 선도 후보물질 확보하였으며, 최종 선발된 8종의 구조유사체 중 in vitro efficacy와 in vitro DMPK/ toxicity, target validation 및 최종 in vivo efficacy 연구를 통해 최종 2-3종의 선도물질 선정에 박차를 가하고 있다.

 

이와 관련 이 교수는 “국내에 스핑고리피드의 총체적 소재집단을 형성함과 동시에 다양한 소재를 활용한 응용 연구를 유도하여 스핑고리피드 연구의 총체적 인프라로써 역할을 수행하고 있는 스핑고리피드 소재은행 김상희 교수팀과의 협업으로 관련 물질을 만드는 노하우를 적극 활용하고 있다”며 “이 과정에서 전체 550종의 중에서 유사체 14종을 추렸으며, 그 중에서 효과가 좋은 화합물 8종을 도출했다”고 설명했다.

 

개발 성공시, 천문학적 규모 시장 형성 기대

효과적인 NASH/간경화증 치료제에 대해서는 거대한 수요가 존재하기 때문에 약물이 개발될 경우 천문학적 규모의 시장을 형성할 수 있을 것으로 예측된다.

 

현재 진행 중인 글로벌 임상연구는 기존의 고혈압 또는 당뇨병 치료제의 신약재창출에 관한 연구와 UDCA(우루사)와 비슷한 계열의 담즙산 유도체를 이용한 연구이다. 유사한 작용양식의 NASH alc 간경화증 치료제는 개발되고 있지 않다. 본 연구팀에서 새로 합성한 물질로 신규성을 인정받을 수 있는 만큼 특허성 확보를 고려하여 화합물을 디자인할 계획으로 신규 화학물들의 특허성을 강화하는데도 주력할 예정이다. 이 교수는 “국내의 경우 간세포 보호제로 알려진 우루사를 포함한 간장약 연도별 매출을 보면 2011년 1분기에 총 214억 원으로 파악되어 1년 매출로는 약 1000억 원에 달하고 있는 상태”라며, 시장성 측면에서의 본 연구의 경쟁력을 더욱 강조했다.

 

이 교수에 따르면 본 연구에서 최종 목표로 하고 있는 선도물질 최적화 연구가 성공적으로 완료된다면, 이어 전임상 후보 물질도출까지도 빠르게 진행해 나가겠다는 계획인다. 이어 전임상 후보물질 도출까지 성공적으로 진행된다면, 이후 전임상 시험 도입 시점에 국내 기업에 기술이전을 목표로 하고 있다. 그는 “국내 제약회사와 공동으로 GLP toxicity, 장기 효능 평가및 영장류 전임상 시험을 실시한 후, 글로벌 제약사에 기술 이전을 할지 국내 제약회사 자체 개발을 계속하여 사업화를 진행할지는 추후 판단할 것”이라고 덧붙였다.

 

이 교수는 “본 연구를 통해 효과적인 치료제가 개발된다면 세계적으로 처음 개발되는 간경화증 치료 약물이 될 것이며 이로 인해 인류 건강 향상에 이바지함은 물론 엄청난 경제/산업적 부가 가치를 창출할 수 있을 것”이라고 기대했다.

 

=사업단에 바란다=

범부처신약개발사업단은 타 국가 R&D 사업과는 분명히 다른 특이성이 있는 곳이다. 시스템적으로 분명 복잡하고 관리체계 또한 타이트 한 부분이 없지 않지만 지원체계 자체가 잘 짜여진 느낌이다. 특히 내부 전문위원들의 풍부한 개발 경험과 협조적으로 연구를 도와주려고 하는 부분이 특히 인상적이다. 본 연구 뿐 아니라 다른 연구로 기회가 생긴다면 다시 지원하고 싶을 정도로 신뢰도가 높은 곳이다.