차세대 치료제, ‘골형성·안전성’ 동시 저격해야
전체 골다공증 치료제 시장의 약 80% 차지하며, 골다공증 치료에 있어 대표적 약제로 사용되고 있는 것은 비스포스포네이트(Bisphosphonate, 골흡수 억제제)제제이다. 최근 드물지만 매우 심각한 부작용인 악골괴사(Osteonecrosis of the Jaw, ONJ)와 비전형적 대퇴골 골절(atypical femoral fracture)을 발생시킬 수 있음이 밝혀지면서 환자들이 치료를 기피하고 있으며, 또 치료를 한다고 해도 불과 5년 정도 밖에 사용할 수 없다.

비스포스포네이트 이외의 기존 골흡수 억제제의 경우는 골절 이후 사망률이 매우 높은 대퇴부 골절 예방효과가 매우 약한 한계를 가지고 있다. 또한 65세 이후 골소실이 일어나는 주요 부위인 치밀골(cortical bone)을 표적으로 하는 약제는 그 중에서도 극히 제한되며, 외피 공극률(cortical porosity) 및 골막골 형성(periosteal bone formation)을 증가시키는 약제는 아직 없다.

이 같은 한계에도 불구하고 현재 골흡수를 억제하는 기전을 가진 다양한 약제들이 시판되고 있고, 동시에 임상3상 시험을 마치고 시장 출시가 임박한 약제들까지 대기하고 있어 그야말로 포화 상태이다.

반면에 골형성을 촉진하는 약제는 현재 FDA가 승인한 부갑상샘호르몬(PTH) 밖에 없는데, 이 또한 척추부 골다공증이 극심한 환자에서만 제한적으로 사용되고 있다. 아울러 가격이 매우 비싸고, 골암 발생 염려로 인하여 최대 치료기간도 2년으로 제한되는 한계가 있다. 효과적으로 골량을 증가시키는 약제가 없음에 따라 치료 목표를 정할 수 없는 현재의 한계를 극복할 새로운 개념의 골다공증 치료제 개발에 대한 수요는 매우 높다.
 
저분자 이용한 “First-In-Class” 연구…성장 가능성 막강
새로운 개념의 골다공증 치료 신약을 개발하기 위하여 뼈 특이 Wnt 신호전달계를 활성화 함으로써 골형성을 촉진할 수 있는 선도물질을 도출해 내고 최적화 하는 연구가 한창이다. 현재 대부분의 골다공증 치료는 골소실을 억제함으로써 골격계를 안정화시키는 기전을 갖지만, 최근 골형성 및 골량을 증가시킬 수 있는 동화적 치료법 개발이 각광을 받고 있는 가운데 이는 이러한 추세를 저격한 연구로 눈길을 끌고 있는 것이다.

연세대학교 의과대학 임승길 교수(사진)가 (재)범부처신약개발사업단의 지원을 받아 진행하고 있는 ‘스클레로스틴(Sclerostin) 억제 저분자 화합물을 이용한 신개념의 골다공증 치료 선도물질 도출 및 최적화’ 연구가 바로 그것. 스클레로스틴은 골 형성을 억제하는 단백질로 최근 골다공증을 일으키는 주요 인자로 연구되고 있다.

골다공증 치료를 위해 의사나 환자가 약물을 선택할 때는 골강도 및 골밀도를 명확하게 증가시킬 수 있는 효과가 얼마나 있는지가 가장 주요한 요소가 된다. 따라서 차세대 골다공증 치료제의 경우, 골형성 촉진 및 골흡수 억제 효과를 동시에 가지면서, 작용기전이 명확하여 안전하고 부작용이 적은 약제의 요건을 충족시켜야만 시장에서의 경쟁력을 인정받을 수 있다.

임 교수는 “생물학적 제제가 갖는 단점을 극복하기 위한 골형성 저분자 화합물의 필요성이 지속적으로 요구되고 있으나, 관련 연구는 미흡한 것이 사실”이라며, “골다공증 치료를 위한 SOST 결합 저해제 시장은 First-In-Class로 시장에 진입한 후, 급격히 성장할 것으로 예측된다”고 말했다. 이어 “특히 저분자 화합물의 경우는 기존의 PTH 시장은 물론 비스포스포네이트 시장도 잠식하게 될 것”이라고 강조했다.

스클레로스틴은 항체분야에서는 꽤 많은 연구가 이뤄졌고 성과도 속속 나타나고 있다. 실제로 글로벌 제약사들은 후기 임상을 진행하고 있다. 그에 비하면 저분자 화합물로 진행되고 있는 연구는 세계적으로도 이제 시작단계. 임 교수는 “로모소주맙 등 스클레로스틴을 타겟으로 하는 항체 연구는 임상 2,3상에 있다. 그러나 저분자 화합물을 이용한 연구는 아직 임상 진행 중인 연구가 없어, 본 연구에서 선도물질을 도출한다면 가장 앞서갈 수 있을 것”이라고 기대했다. 이어 “항체 치료제의 경우 주사제로 개발되고 있으며, 가격 경쟁력에서도 고가로 나올 것”이라며, “저분자 화합물은 경구 투여가 가능하고, 가격 경쟁력도 가질 수 있다는 측면에서 새로운 골형성 메커니즘의 장점과 골다공증 시장에서 촉망받는 저분자 신약이 될 수 있을 것”이라고 강조했다.
 
임 교수는 현재 최적화를 일부를 진행하였고, 구조와 기능에 대한 연구가 진행중이며, 1차 소형 동물실험도 성공적으로 마쳤다. 그는 “동물실험을 통해 골밀도 향상에 대한 만족스러운 결과를 도출했다”며, “향후 물성의 개선에 더 집중하여 최적화 진행에 더 박차를 가해 기술이전까지 최선을 다할 것”이라고 밝혔다.

“골다공증 치료 시장, 향후 10년 간 탄탄한 성장 지속”
영국 런던에 소재한 비즈니스 정보 서비스·컨설팅업체 비전게인사의 ‘골다공증 치료 및 예방: 2014~2024년 세계시장 전망 및 주요 관련 제약기업들의 미래 조망’ 보고서는 골다공증 치료제 분야의 글로벌 마켓이 올해 83억6000만 달러 규모를 형성한데 이어 향후 10년 동안 탄탄한 성장을 지속할 것이라고 전망했다.

보고서는 국제 골다공증재단(IOF)의 통계치를 인용하면서 현재 전 세계 골다공증 환자 수가 2억 명을 상회할 것이라며, 이들 중 38%에 가까운 이들이 미국, 유럽 및 일본에 거주한다고 예측했다. 또한 세계보건기구(WHO)의 자료를 인용해 매년 세계 각국에서 166만 명에 육박하는 고관절 골절 환자들이 발생하고 있는 데다 인구 전반의 고령화 경향에 따라 오는 2050년에 이르면 골다공증 유병률은 지금의 4배 정도까지 증가하게 될 것이라고 했다. 같은 맥락에서 보고서는 글로벌 골다공증 치료제 시장이 2014~2024년 동안 확대를 지속할 것으로 단언했다. 또한 인구 전반의 고령화 추세로 인해 골밀도 향상을 위한 골다공증 치료제 수요 확대를 지속적으로 촉진하게 될 것으로 봤다. 따라서 골형성 촉진제와 골흡수 저해제, 이중작용 약물 등 새로운 골다공증 치료제를 개발하고 마케팅을 전개하는 일의 중요성은 지속적으로 부각될 것이라는 전망이다.
 
임 교수는 “최근 골형성제의 수요는 급격하게 증가하고 있다”며, “실제로 골형성 촉진에의 대표 주자인 PTH 경우, 일본 시장에서 총액 대비 전체 시장의 22% 매출을 차지하고 있다”고 부연했다. 현재 골형성을 위한 치료제로는 PTH analogs가 시장을 구성하고 있으나, 2021년까지 anti-sclerostin mAb의 시장이 점차적으로 확대될 것으로 예측되고 있다.
 
국가의 과도한 규제 우려...“시장 작아지면 연구도 위축될 수 밖에 없어”
국민건강영양조사 보고에 의하면 국내 골다공증 환자는 50세 이상에서 여성 27%, 남성 6.5%로 약 200만명 이상으로 추정하고 있다. 진단된 환자의 20% 정도가 치료를 받고 있으며, 50세 이상 여성이 죽을 때까지 골다공증 골절을 한번 이상 경험할 확률이 28.97%, 남성의 경우는 3.25%인 것으로 알려져 있다. 특히 우리나라는 2027년도 전체 인구의 25%가 65세 이상일 것으로 추정됨에 따라 골다공증 환자는 기하급수적으로 증가할 것으로 예상된다.

그러나 국내에 깊숙이 침투해 있는 질병에 비해 이를 치료하기 위한 환경은 너무나 척박하다. 임 교수는 “국가의 지나친 골다공증 약제 억제 정책으로 인하여 시장이 크게 위축되고 있다”며 “치료제 시장 위축에 따른 파급효과가 연구계에도 영향을 줄 수 있다”며 우려를 표했다.

실제로 최근 골형성제의 수요가 급격히 증가하고 있는 가운데 골형성 촉진에의 대표 주자인 PTH의 경우, 일본 시장에서 총액 대비 전체 시장의 22% 매출을 차지하고 있으나, 국내에서는 비보험 치료만 가능해 매달 60~70여만원을 지불해야 하기 때문에 시장이 형성되지 않고 있다. 세계적으로도 지난해 영국 런던에 소재한 비즈니스 정보 서비스·컨설팅업체 비전게인사의 ‘골다공증 치료 및 예방: 2014~2024년 세계 시장 전망 및 주요 관련 제약 기업들의 미래 조망’ 보고서에서 빅3라고 불리는 약제 중 에비스타만이 국내에서는 보험으로 인정되어 판매되고 있을 뿐이다. 임 교수에 따르면 뿐만 아니라 약제 단가를 터무니없이 낮게 산정해서 약제를 보유한 회사가 한국 시장 진출을 포기하려는 상황도 있다. 임 교수는 “PTH의 경우 미국과 일본 등에서는 잘 팔렸는데 우린 보험이라는 장벽에 막혀서 사용 자체가 용이하지 않다”고 지적했다. 결국 한국의 골다공증 환자들이 제대로 된 치료를 받지 못하고 있는 실정이라는 것이다. 그는 “국가 규제로 시장이 작아지면 연구도 위축될 수밖에 없다”며, “10조원 규모의 시장을 손 놓고 있게 생겼다”고 우려했다. 
 
“BIO Europe부터 본격적인 기술이전 활동 시작”
본 연구는 한국화학연구원(이하 화연)과 분자설계연구소가 공동으로 진행해 온 연구다. 연세의대에서 4년간 구축한 assay system을 활용하여 도출된 hit compounds를 기반으로, 분자설계연구소에서는 타겟의 결합 모양을 보고 가상시스템으로 hit compounds를 찾아내고, 그것을 근거로 화학연구원에서 유도체를 만드는 방식이다. 이 같은 협업은 기술이전 활동에서도 그대로 이어질 것이라는 것이 임 교수의 설명이다. 그는 “선도물질 도출 연구를 완료한 뒤, 최적화 단계를 거쳐 후보물질 도출 연구가 진행되는 2단계에서는 회사가 직접 나서서 했으면 하는 것이 바람이다”면서, “현재 진행하고 있는 분석 작업에 따른 데이터가 더 모이면 회사들과의 접촉을 시작할 예정”이라고 밝혔다.

또한 구체적인 시점은 오는 11월 독일에서 열리는 BIO Europe에서 가지게 될 글로벌 제약사들과의 미팅이 시작점이 될 것이라고 덧붙였다. 임 교수는 “BIO Europe에서 화연을 통해 글로벌 제약사들과의 미팅을 진행할 계획”이라며, “이를 위해 지속적으로 만나 협의를 진행했으며, 향후 글로벌 제약사로의 기술이전이 성공적으로 진행될 수 있도록 최선을 다할 것”이라고 강조했다.
 
“KDDF 바란다”
“범부처전주기신약개발사업은 이제껏 수행해 온 어떤 정부 과제보다도 특이하고 효율적인 운영방식을 가지고 있다고 생각한다.

가장 특이한 점은 과제 운영에 있어 실질적인 도움을 많이 준다는 것이다. 본 과제는 첫 번째 지원에서 고배를 마셨다. 떨어졌지만 사후상담 제도를 통해 탈락 이유에 대해 설명을 듣고 그에 대한 컨설팅을 받을 수 있었다. 부족한 부분을 보완하여 재지원하여 선정되었고, 이후 과제 진행 과정에서도 도움을 많이 받았다. 실제로 동물실험의 경우도 경험이 많은 전문위원들의 도움이 컸다.

보다 나은 발전을 위해 지적을 하나 한다면 선도물질 도출 단계와 같은 기초단계 연구에 대한 보다 적극적인 지원을 요청하고 싶다. 지원 당시 2단계에 걸쳐 3년 과정의 연구계획서를 제출했는데, 1단계 연구 진행 후, 결과를 보고 2단계의 경우는 재지원을 하도록 해 연구자 입장에서는 어려움이 있다. 오랜 시간이 소요되는 동물실험에 비해 허용된 연구기간이 너무 짧았다. 안정적인 지원으로 쏠리다 보면 연구가 끝나가는 과제들만 들어올 수밖에 없을 것이기 때문이다.

앞으로 사업단이 더 발전해서 우리나라 제약 산업 성장에 큰 역할을 했으면 한다.“