FDA를 보고 배우는 슬기로운 항암제 개발 전략

커넥트 클리니컬 사이언스 문한림

“슬기로운 의사생활”이 인기리에 방송 중이다. 드라마를 보면 슬기로움을 발휘하려 애쓰는 의사도 없고 그걸 외치는 사람도 없는데 어떻게 그런 제목이 붙었을까? 시청자 입장에서 생각하건대, 한국 드라마답지 않게 그 안에 특별한 악인이 나오지 않는다는 점, 주인공인 젊은 의사들이 환자를 진심으로 생각하고 거기에 실력을 더하여 환자를 보니 이게 정말 의술이다 싶게 만드는 점에서 슬기로움이 느껴지는 드라마이다. 하는 일의 기본과 목적, 그리고 정신에 충실히 임하는 것이 세상을 밝게 만든다는 생각이 든다. 신약 개발도 이렇게 한다면 더 잘할 수 있을 것이다. FDA의 Oncology Center of Excellence(OCE)의 사례를 소개하며 슬기로운 항암제 개발 전략에 대해 생각해보고자 한다.

FDA 안에서도 OCE는 특별한 인정을 받은 기관인 듯하다. 총책임자(Director)인 Dr. Richard Pazdur의 리더십이 눈에 띈다. Dr. Pazdur는 MD Anderson 출신의 종양내과 전문의로 2019 OCE Annual Report 인사말에서 2019년은 본인이 종양내과 전문의가 된 지 40년, FDA 에 온지 20년이라고 하였다. 그 분이 재직하는 20년 동안 FDA는 항암신약의 검토 승인에서 정말 많은 발전을 이루었다. 우선 OCE 라는 조직이 별도로 구성되었고, 20년 전 10명이던 종양내과 전문의 리뷰어가 지금 100명이 되었으며, 승인 항암제의 수도 취임 초기 30개에서 지금은 150개가 추가되어 총 180개로 늘어났다. 연례 보고서를 읽어보면 FDA OCE가 항암제의 개발과 승인을 규제하는 기관으로서, 보다 많은 항암제가 잘 개발되어 환자들에게 적절히 사용될 수 있도록, 산학을 지도하고 지원하는 것을 알 수 있다. 그 결과, 매년 승인되는 항암제와 적응증이 현저히 늘고 있다. 또한 개발자들과 사용자, 그리고 FDA 리뷰어를 포함한 다양한 주체들을 위해 끊임없이 지침서, 논문, 세미나, 트레이닝, 그리고 프로그램들을 개발 간행하고 있어, 항암신약개발의 선순환을 만들고 있다고 여겨진다(1).

FDA 2019년 실적을 살펴보면, 11개의 신약, 27개의 적응증 확대를 승인하였으며 이 중 세포 독성 항암제는 단 한 개에 불과하고 (Tipiracil hydrochloride and trifluridine, 위암) 나머지는 모두 표적 항암제 또는 면역 항암제로 PD-1, PD-L1, PARP, BTK, HER2, Nectin 4, CD79B, CD38, IMID, AR, PIK3CA, IDH1, multi-TK, XPO1 등을 표적으로 하고 있다(1). 명백히 표적 항암제와 면역 항암제가 대세임을 알 수 있다. 또한 Fast Track Designation (FTD) 45건, Breakthrough Designation (BTD) 35예를 승인하여, 환자들로 하여금 전망 좋은 항암제 후보군에 보다 쉽게 접근할 수 있도록 돕고 있다(1). 이를 보면 질병의 치명적인 기전을 표적으로 하여 후보 물질을 만들고, biomarker로 정의된 환자군을 선정하며, 이를 통해 비임상 및 임상 초반에 나온 결과를 바탕으로 FTD 및 BTD를 지향하면 3상까지 가지 않아도 신약개발의 성공률을 높일 수 있다는 것을 알 수 있다.

FDA OCE의 정신

FDA OCE의 미션은 “창의력과 협력을 바탕으로 한 환자 중심의 규제 결정”이다. FDA는 최종적으로 더욱 많은 항암제가 환자에게 도달할 수 있도록 통일성 있고 협력적인 과학 환경을 조성하고자 노력하고 있다. 미션 달성을 위한 실제적인 프로그램의 예로 PFDD (Patient-Focused Drug Development)의 운영을 들 수 있다. PFDD 안에서는 환자들을 적극적으로 끌어들이고 그들의 경험을 객관적으로 측정하는 연구를 진행하고 있으며, 의사들에게도 ASCO와 협력하여 환자의 삶의 질과 신체적 사회적 기능을 측정하는 방법을 의논하고 환자들과 보다 적극적으로 소통하는 방법을 개발하고 있다(2).

환자 중심 신약개발의 방향 및 신약 개발 전략에의 응용

FDA는 지난 몇 년간 임상 개발 및 임상 시험의 선정기준이 지나치게 엄격하게 적용되면서, 현실의 환자들이 오히려 배제되는 인위적인 결과가 나타났다는 점에 주목한다. FDA는 이와 같이 환자들이 소외되는 현상을 최소화하기 위해 여러 방면에서 노력을 기울여 왔다(2). 그 결과 12세 이상 소아암 환자를 성인 항암제 임상에 포함하는 지침, 뇌전이가 있는 환자를 제외시키지 말도록 권장하는 지침, HIV, HCV, HBV 환자들의 제외 선정에 대한 명확한 기준, 신체의 기능적 장애가 있는 환자들에 대한 선정 지침, 노인들에 대한 선정 기준 등 2019년-2020년 현재까지 8개의 새로운 지침을 만들었으며 현재 진행형이다(3-8). 이는 임상개발 결과로 승인된 항암제가, 과학적 근거를 갖추고 또한 현실에서 무리없이 더욱 더 많은 환자에게 적절하게 사용되도록 하는 것이다. 이중 소아 환자와 관련한 내용은 FDA가 많은 노력을 기울이고 있는 부분이다. 아직 소아 암환자를 위한 항암제가 매우 부족하고 개발 또한 매우 미미한 현실을 FDA에서 중요한 극복과제로 설정하고 있는 것이다. FDA는 소아암 적응증 개발을 위한 지침서 개발, 표적항암제의 명단, 국제 협력 강조, AI를 이용한 정보 수집, 워크숍 등 다양한 노력을 하고 있다(1). 2020년 4월 FDA는 수술적 절제가 불가능한 소아 신경섬유종 환자의 치료에 50명 규모의 임상시험에서 66%의 반응률을 보인 결과로 selumetinib을 승인하였으며 이는 조건부 승인이 아닌 정상 승인이었다.

FDA의 위와 같은 행보는 신약 개발 전략을 수립하는 데 좋은 방향성을 제시한다.

전략 1. 환자 중심 신약 개발에 대한 강조 사항을 전략에 포함시켜 성공 요인으로 발전시킬 수 있다. 개발 물질의 성상, 비임상까지의 유효성, 안전성 및 PK, ADME data를 종합적으로 고려할 때, 개발하고자 하는 의학적 미충족 요구에 소아연령의 환자들도 포함되는지, BBB를 통과하는지, 신장 및 간기능 그리고 심장 등 주요 장기에 영향을 미칠 물리화학적 성상이 있는지 등을 감안하여 될 수 있으면 넓은 대상을 환자의 범위로 정하는 것이 중요하다. 소아 환자를 선정기준에 넣을 수 있다면 Pre-IND 미팅 때부터 중요한 사항으로 FDA 와 의논하고 BTD, FTD, Orphan Drug Designation(ODD)에 적극 활용해야 한다. 현재 소아를 포함한 임상개발로 BTD를 받고 신속 심사로 승인받은 약은 tissue agnostic indication 인 MSI-high, MRD가 있는 암종, NTRK 유전자 변이가 있는 암종에 진단을 받은 pembrolizumab, larotrectinib, entrectinib이며(9-11) FDA는 이 승인의 논리 및 업적을 매우 중요하게 홍보하고 있다.

전략 2. FDA를 포함한 각 나라의 법제 기관들은 환자의 숫자 및 표준 치료의 존재 유무로 희귀암을 지정하고 있다. 희귀암을 첫번째 적응증으로 하는 경우 환자 수가 적어 상업화에 있어 회사 및 물질의 가치를 올리는 데 도움을 받기 어렵다고 생각할 수 있으나, FDA는 암질환을 포함한 희귀 질환 치료제 개발을 장려하고IND 와 NDA/BLA 과정에서 여러 가지 혜택을 주므로 진지하게 고려해볼 만한 카드이다. 실제 희귀 질환 치료제로 개발되는 경우 시장 진입이 빠르므로 물질의 가치를 높이는 데 중요한 전략 가운데 하나이다. 과거에 개발된 약이지만 pemetrexed는 개발 당시 희귀암인 mesothelioma의 적응증으로 2004년 시장 진입에 성공하였으며, 2008년 시장성이 아주 높은 비소세포암의 적응증을 획득하여 가장 성공한 세포 독성 치료제 중 하나로 자리매김했다. 최근의 가장 저명한 예는 Pfizer/Merck가 개발한 avelumab의 첫 적응증인 Merckel cell cancer이며 2015년 11월 BTD 지정 후 88명의 환자를 대상으로 수행한 2상 임상 시험 결과로 2017년 3월에 승인받았다.  

최근 암질환의 분류는 질병의 기전으로 명백히 기여하는 생물학적 표지자에 따라 달라지고 있다. 비소세포암의 예를 들면 ROS1, BRAF, NTRK, HER2 유전자 변이가 있는 경우 희귀암의 범주에 들며 과거에 사용되던 치료제가 있더라도 이 질환들을 특별히 표적으로 한 치료제는 아니므로 의학적 미충족 요구도 매우 높아 BTD, FTD를 겨냥하기 좋다. BRCA1/2 유전자 변이가 있는 난소암 및 유방암도 FDA 가 인정한 독립적인 질환의 일부인데 olaparib 개발 당시 이에 대한 개념이 아직 정립되지 않은 상태였다. 그리하여 olaparib은 BRCA 양성 난소암, 유방암을 특정하지 않은 채로 BTD를 지정 받지 않고 개발되었으나 그 뒤 개발된 PARP 저해제들은 BTD 지정을 받았다. Olaparib은 최근 HRD 양성 호르몬 저항성 진행성 전립선암 및 BRCA 양성 진행성 췌장암의 개발에 BTD로 지정 받았다.  

전략 3. FDA는 환자 선정 시 동반 진단(companion diagnostics)을 사용하여 개발 신약으로부터 확실하게 이익을 볼 환자군과, 효과도 없이 부작용의 피해만 볼 환자를 가리도록 적극 권장하고 있다. 특히 면역 항암 요법의 경우 아직도 불분명한 부분이 있는 환자 선정 기준을 해결하고, 또 치료 후의 예후 판정을 보조적으로 도울 수 있는 동반 진단의 개발도 주요하게 권장되고 있다. 동반 진단의 경우 미국 FDA는 신약 후보 물질과 동반 진단을 동시에 개발하도록 요구하고 있어, 등록 임상 전 analytical validation 이 완성되어야 하고 등록 임상을 통해 임상적 유용성이 확인되어야만 동반진단과 신약을 함께 승인한다. 그런데 이에 대한 이해가 부족하여 표적치료제의 개발에 난항을 겪는 회사들이 많다. 또한 진단 기구 승인 절차의 경우 미국 기준으로 FDA track 과 CLIA track 두 가지가 존재하는데, 점차 FDA track으로 움직이는 추세이다. 따라서 FDA 승인없이 연구실에서만 사용하는 진단 키트(CLIA track)를 사용하게 되면 약물 허가에 어려움을 겪을 수 있다는 점을 잘 이해하고 있어야 한다.

FDA의 과학 및 창의성 강조, 그리고 이를 이용한 신약 개발 전략   

FDA는 미션과 비전에서 설명하는 바와 같이 과학적이고도 창의적인 방법으로 질환과 신약개발을 이해하고, 신약의 개발 및 승인 과정을 돕고자 많은 노력을 기울이고 있다. 신약 개발자와 FDA 리뷰어들을 위한 지침서를 개발하고, 트레이닝과 워크숍을 주도적으로 진행하거나 ASCO와 같은 전문 학술 기관과 협력하여 프로그램을 만들어나가는 일이 모두 이와 같은 노력의 일환이다. 또한 수많은 간행물을 통해 승인 과정의 논리와 과학적 접근을 설명하고 있다. 2019년 1년 동안 Clinical Cancer Research, JAMA Oncology, JCO 등 유명한 잡지에 73편을 보고하고 있다(1).

또 FDA는 과학적 접근을 심화하기 위해 특별한 태스크포스로 IOTP(Immuno-Oncology Therapeutic Program)를 운영하면서, 이 안에서 바이오마커의 개발을 권장하고 면역항암제 특성에 맞게 유효성을 잘 대표할 수 있는 새로운 clinical endpoint를 찾고 있다. 학술 기관 및 단체, 환자 단체 등 여러 주체들과 협력하여, 과학적인 관점을 환자들의 이익으로 전환(bench to bed)시키기 위해 지속적으로 노력하고 있다. 그 결과 정말 진보적인 적응증, 즉 tissue agnostic indication을 승인하였고 이에 대한 시도는 진행 중이다.

FDA는 정밀 진단을 위한 바이오마커의 개발에 대해서도 매우 긍정적이며, 이미 ctDNA를 동반진단으로 사용하는 PI3K 저해제를 유전자 변이가 있는 유방암환자의 치료에 승인한 바 있다. 이는 ctDNA를 사용해 질환의 범주를 정한 첫번째 사례이다. 바이오마커 근거 신약 개발에 있어 비침습적인 또는 침습성이 최소화된 샘플을 이용한 검사는, 과거에 생검 또는 수술을 통해 얻은 조직을 이용하던 것을 이제는 혈액, 소변, 대변, 타액 등을 사용함으로써 쉽게 검체를 얻을 수 있고, 환자에게 위험 부담이 적어 매우 유용하다. 또, 간편하다는 차원을 넘어 매 치료 주기마다 재발의 관찰, 조기 검진, 보다 정밀한 예후의 판단 등에 이용할 수 있으므로 미래의 방향이라 하겠다.

규제 과학적인 FDA의 노력은 질병과 신약의 기전에 따른 clinical endpoint 개발, PRO(patient reported outcome)의 지속적인 개발 및 검증, real world data/evidence (RWD/RWE)를 사용한 신약 개발 및 시판 후 자료 생성 등을 포함한다.  

전략 1. 바이오마커, 특히 동반진단을 사용한 신약 개발은 이제 더 이상 새로운 전략이 아니라고 생각할 수 있으나, 바이오마커를 사용한 질병의 규정 (예: cMET 유전자 이상 질환, NTRK 유전자 변이 질환 등), 암 조직이 아닌 표본 즉 혈액, 타액, 소변, 대변 등 비침습적인 표본을 이용한 개발 등은 FDA의 환자 중심의 방침, 또 과학적 진보를 수용한다는 방침에 잘 맞으므로 좋은 전략이 될 수 있다. 다만, 진단 회사가 지닌 테크놀로지 플랫폼의 완전성, 진단기기의 분석적 검증 및 그와 동시적으로 진행해야 할 임상적 유용성을 증명할 계획, 미국 등록 기준에 맞는 QC 등을 잘 조율해야 하며, 많은 경우 미국 등록에 경험이 많은 현지 전문가와 같이 일해야 실패가 없다. 가장 중요한 점은 아주 초기 임상, 즉 1상 또는 2상에서 이미 동반 진단과 같이 개발을 진행하여야 한다는 것이다. 진단기기의 승인의 어려움을 현실적으로 극복하기 어려운 경우에는, 이미 승인되거나 FDA 와 경험이 많은 F1 또는 BRCAnalysis 와 같은 진단기기 개발 회사와 일하는 것도 신약 개발 가속화의 방법이다.

전략 2. 항암제 개발에서 승인을 목표로 하려면 clinical endpoint로 OS(overall survival), PFS(progression-free survival)를 승인에 사용해 왔다. 반응률을 이용한 신속 심사 및 가속 승인의 경우 대리변수를 사용하지만, 이 경우에도 추후에 확증적 임상 시험에서 3상 임상시험을 통해 OS, PFS를 증명하여야 한다. 그러나 어떤 약은 이런 증명을 통해서 임상적인 유용성을 밝힐 수 없거나, 이와 같은 방식의 적절성이 떨어져 다른 endpoint가 필요한 경우가 있다. 필자가 기억하는 매우 창의적인 endpoint는 denosumab 이 skeletal related event (SRE, radiotherapy or surgery to bone + spinal cord compression + pathologic fracture)를 primary endpoint로 하는 임상시험을 통해 다발성 골수종과 모든 고형암에 SRE를 예방하는 적응증을 받은 것이다.

과거 FDA는 환자가 보고하는 임상 지표(patient reported outcome, PRO)에 대해 환자의 주관성이 크게 개입될 수 있다는 우려로 그 가치를 높이 평가하지 않았으나, 최근 환자 중심의 신약 개발이 중요하게 대두되면서 PRO의 가치와 방법(어떤 PRO 측정 방법을 통해 데이터 수집 과정을 개선할 수 있을지, 환자와 어떻게 소통할지 등)을 강조하고 있다. 경쟁력 있는 임상 개발 계획을 수립하려면, 초기 임상시험에서부터 PRO의 도입을 적극적으로 고려하여야 한다.

FDA의 국제 협력에 대한 이해, 그리고 이에 기반한 전략  

FDA의 비전과 미션을 보면 협력이라는 말이 매우 중요한 화두임을 알 수 있다. 협력의 범위는 학술 기관 및 단체, 환자 단체, OCE의 경우 FDA 안에서의 협력, 즉 CBER, Office of Orphan Drug Development 등이지만 이에 국한되지 않는다. 작년 FDA 관련 뉴스를 읽다가 깜짝 놀랄 만한 기사를 접하게 되었다. 미국 FDA, 캐나다의 Health Canada, 그리고 호주의 TGA에서 Pembrolizumab 과 levantinib을 사용하는 자궁내막암의 적응증에 대한 NDA/BLA를 협력 검토하여 3국에서 동시에 승인되었다는 소식이었다(9,12). 더구나 이는 가속 승인이었으므로 그들의 개방적이고 적극적인 자세와 업적에 대해 정말 경탄을 금하지 않을 수 없다. 이 협력 검토의 과정은 Project Orbis라고 불리는 규제기관의 협력 프로젝트를 통해 이루어졌다. FDA는 2004년부터 매달 TGA, Health Canada, PMDA, SwissMedie 와 함께 미팅을 통해 검토 중인 항암제에 대한 정보를 공유하고, 토론을 통해 미국 밖의 나라에서도 환자들이 하루라도 빨리 신약으로 치료받을 수 있도록 노력을 아끼지 않고 있다. 또한 FDA는 중국 NMPA 와도 3개월에 한번씩 미팅을 하고 있다. 이미 두번째로 acalabrutinib 이 CLL/SLL에 3개국에서 승인받아 앞으로도 더 많은 약들이 동시 검토 및 승인될 전망이다. FDA의 국제 협력 명단에 한국 식약처가 들어가는 날이 한시 빨리 찾아오길 기대하는 마음이다.

전략. 많은 회사들이 항암제 개발에 어떤 나라를 포함할지에 대해서 비교적 소극적인 또는 제한적인 생각을 가지고 있다. 그런데 이 질문은 신약 후보 물질이 처음에 어떤 적응증을 승인받을지 고민하는 것만큼이나 중요하다. 개인적으로 FDA에서 IND를 검토 받는 과정은 단순히 미국 개발이라는 의미가 아니고 후보 물질에 대한 객관적인 검토를 통해 CMC, 비임상 연구 결과, 임상 계획에 대한 의견과 지침을 받는다는 피드백의 측면에서 중요하다고 생각한다. 또한 질병의 역학, 표준요법 등 차별점이 있는 부분을 이용하면, ODD의 가능성이 높아지고 BTD, FTD에 접근할 수 있는 팁을 얻는 기회가 생길 것이다.<끝>

참고 문헌

1.     Oncology center of excellence 2019 Annual report. Mar 2019, US FDA

2.     CDER Patient-Focused Drug Development

3.     Cancer Clinical Trial Eligibility Criteria: Brain Metastases Draft. FDA. March 2019

4.     Cancer Clinical Trial Eligibility Criteria: Minimum Age for Pediatric Patients Draft. FDA. March 2019

5.     Cancer Clinical Trial Eligibility Criteria: Patients with HIV, Hepatitis B. Virus, or Hepatitis C Virus Infection Draft, FDA. March 2019

6.     Cancer Clinical Trial Eligibility Criteria: Patients with Organ Dysfunction or Prior or Concurrent Malignancies Draft. FDA. March 2019

7.     Considerations for the Inclusion of Adolescent Patients in Adult Oncology Clinical Trials Final. FDA. Mar 2019

8.     Inclusion of Older Adults in Cancer Clinical Trials Draft. FDA. Mar 2020

9.     Prescribing information of Keytruda. Drugs@FDA

10.  Prescribing information of Vitrakvi. Drugs@FDA

11.  Prescribing information of Lozrytrek. Drugs@FDA

12.  Prescribing information of Lenvima. Drugs@FDA