‘사례 중심의 규제과학 현황과 나아갈 방향’

 

‘중개연구-비임상 효능연구와 그 역할’
 

현대약품 김대훈 책임연구원
 

1. 중개연구의 정의와 내용

기초연구 결과를 임상 적용 가능한 신 치료법(의약품, 의료기기, 진단 및 치료기술)으로 전환하는 것(bench to bedside)과, 임상연구에서 얻어진 새로운 관찰이 기초연구를 촉발하는 것(bedside to bench)”으로 정의할 수 있다. Butler(2008)는 중개연구를, 임상중심적 입장의 연구를 말하며, 임상에서의 증상 개선을 위한 내용 위주의 연구를 말한다. 즉, 임상연구와 중개연구를 동일선상에서 파악하고 있는 것이다. 그러나 또 다른 시각은, 임상중심적일 수 있으나, 기초연구와의 연관성을 파악하여 상호 보완적인 시각으로 접근하는 연구를 말한다.

즉, 임상시험 전에 제품 개발에 대한 기준의 재평가 혹은 보완 등의 연구를 통해 성공가능성을 극대화 할 수 있는 단계로 생각하는 것이다. 세번째 시각은, 기초연구 이외의 모든 연구 분야, 즉 응용연구와 임상연구를 포함한 포괄적 시각이다. Target검증부터 제품개발까지의 모든 단계를 포함하는 가장 거시적인 관점이다.

본 글에서는, 두 번째 시각인 임상연구와 기초연구와의 연관성 파악으로 상호 보완적 관계에 대한 내용에 대해 기술하고자 한다. 이러한 중개연구의 효율성을 증가시키기 위해 임상과 비임상 간의 연결점을 찾기 위해 개선해야 할 부분들이다. 표적검증, 화학합성, 가상약물설계, 전임상 독성시험, 바이오마커, 동물모델에서 효능평가, 임상 0상 시험, 신약재창출, 임상시험 설계, 시판 후 연구 등(Collins, 2011)이 포함된다. 또한, 이 단계를 T1으로 구분하고, “Translate to Human”단계로 평가하고 있다(Fig1.).


Fig. 1. The translational Continuum.(Clin tranl sci 2011)


2. 기초연구와 임상연구의 연결점으로서의 중개연구의 필요성 증가

신약개발의 첫번째 단계로, 임상에서의 need를 판단하고, 이후 기초연구를 토대로 한 in vitro/in vivo연구를 진행한다. 이때, 도출된 in vitro/in vivo data가 임상에서의 need에 적합한지를 평가하는 단계를 중개연구(translation)라고 한다(Fig.2. 3 Keramaris NC et al., 2008).

Fig. 2. The circle of integrated medical research

1) 중개연구의 필요성에 대해, Butler(2008)는 “Valley of Death”라는 표현으로 중개연구 실패를 표현했다. Pieta(2010, Fig. 4.)는 “Valley of Death”를 벗어나기 위해서 5개의 중요한 역할을 강조하였다. Scientific peer review, identifying funding, identifying potential market, managing Intellectual Property and Regulatory Risk등이다(Fig. 4.).


Fig. 4. Bridging the Valley of Death.

2) 바이오마커의 분석을 통한 중개연구로의 방향도 제시되었다. Wagner와 Srivastava(2012)는 바이오마커를 통한 분석 방법으로 다양한 암환자들에 대한 임상에서의 적용에 대해 연구하였다. 기초연구, 효능평가, 임상연구 등의 각 단계별 연구 분야에 고도의 전문가로 구성되어 협력하는 수평적 연구 방법과, 연구 전반적인 분야에 focused된 전문성을 보유한 연구자들로 구성되어 상호 협의하는 방식의 수직적 방법으로 구분하였다. 그러나 이들 방법들에 대한 우열의 구분보다는 연구기관에 적합한 방법에 의해 선택적으로 사용 혹은 응용된다.


3. 중개연구로서의 비임상 효능평가의 중요성

중개연구의 첫번째 장벽으로는 preclinical efficacy의 임상에서의 적용에 어려움이 있다. 특히, 동물에서의 효능/독성 평가와 바이오 마커의 분석등이 중요하다. 아래 몇가지 예를 들어 보면,
 

1) 항암제로의 tetraiodothyroacetic acid(tetrac)는 multidrug resistance(MDR)을 억제하는 기능이 있음을 확인되었으나(Bergh JJ et al., 2005) 임상연구는 진행되지 않았다.

2) 또 다른 항암제로 개발되었던 Vitamin D analogs 중 전립선암 치료제로 개발중이던 BXL-628은 in vitro실험과 비임상에서의 in vivo결과가 우수하였고, 임상에서도 placebo 대비 전립선 크기 감소가 증명되었다. 또한 sperm에서 IL-8을 감소시켜 활동성을 증가시키는 등의 작용이 확인되었다. 그러나 과도한 방광기능 저하에 의한 부작용이 나타나면서 개발이 중단되었다 (Tiwari A, 2009).

3) 가장 성공적으로 중개연구가 진행된 경우는 천식 환자에서 사용되는 흡입성 corticosteroids이다. 이러한 계열의 약물들은 기도내 점막의 혈류를 감소시켰다. 이는 천식환자의 점막 혈류가 정상인에 비해 증가하고 있다는 사실을 임상에서 확인하고, 이를 중개연구를 통해 개선한 것이 주요하게 작용하여 임상에서 사용되고 있다 (Wanner A et al., 2004).

4) 당뇨질환의 경우 Peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR)에 대해 연구되었다. 
PPARγ는 인슐린 저항성 개선과 혈중 지질 수치의 개선등의 작용기전이 알려졌다. 비임상과 임상에서 중개연구가 진행되어 시장에 출시되었다. 비임상에서 확인된 β-cell의 기능개선과 및 보존, HDL-cholesterol의 증가 등의 장점이 임상에서도 확인되었다 (Cheatham WW, 2010). 그러나 그 효능과 부작용 간의 논쟁은 아직도 진행중이다.

5) 인슐린 저항성 개선물질로 개발되고 있는 adiponectin의 경우 AMPK, mTOR, NF-kB, STAT3, JNK등의 신호전달계에 관여함이 확인되었다. 이를 통해 비만과 대사성 syndrome, 심혈관계 질환, 암, 등의 적응증에 연구가 진행되고 있다 (Ziemke F and Mantzoros CS, 2010). 

이상과 같이 신약개발에서 중개연구의 역할의 어려움을 알 수 있다.


4. 결론

중개연구의 가장 큰 목적은 임상에서 개선이 요구되는 부분을 비임상적 방법을 통해 개선점을 증명하고, 이를 임상에서 확인하는 중개자적 역할을 말한다. 이를 위해 비임상 연구자들은 임상연구자들과 기초 연구자들간의 의견을 조율할 줄 알아야 하며, 기초연구와 임상연구에 대한 지식 습득이 중요하다. 따라서 성공적인 중개연구를 위해 비임상 연구자들은 임상의사들의 의견 수렴과 기초연구자들의 자료를 냉정히 판단하여, 임상에 적용가능한 다양한 모델의 확립과 수행이 있어야 한다. 궁극의 인류 건강추구를 위해 놓인 첫번째 허들을 넘기 위해 꼭 필요한 시도이기 때문이다.





 참고 문헌

Butler(2008) “Crossing the Valley of Death”. Nature 453(12) 840-842

Collins F(2011) Reengineering translational science: The time is right. Science translational medicine 3(90) 90-97

Pienta KJ (2010) Successfully accelerating traslatinal research at an academic medical center; The University of Michigan-Coulter translational research partnership program. Clin Transl Sci. 3(6) 316-318

Karamaris NC, Kanakaris NK, Tzioupis C, Kontakis G, Giannoudis PV(2008) Tanslational research:From benchside to bedside. Injury, Int. J. Care. Injured. 39 643-650

Cooksey SDA.(2006) A review of UK health research funding. Http://www.hm-treasury.gov.uk./media/4/A/pbr06_cooksey_final_report_636.pdf

Wagner PD and Srivastava S(2012) New paradigms in translational science research in cancer biomarkers. Tansl Res 159(4) 343-353

Bergh JJ, Lin HY, Lansig L, Moharmed SN, Davis FB, Mousa S et al.,(2005) Integrin alpha/ beta3 contains a cell surface receptor site for thyroid hormone that is linked to activation of mitogen-activated protein kinase and induction of angiogenesis. Endocrinology, 146, 2864-2871

Tiwiari A(2009) Elocacotol, a vitamin D3 analog for the potential treatment of benign prostatic hyperplasia, overactive bladder and male infertility. IDrugs 12. 381-393

Wanner A, Horvath G, Brieva JL, Kumar SD, Mendes ES(2004) Nongenomic actions of glucocorticosteroids on the airway vasculature in asthma. Proc Am Throrac Sco. 1. 235-238

Cheatham WW(2010) Peroxisome proliferator-activated receptor translational research and clinical experience. Am J Clin Nutr 91(suppl)262S-6S

Ziemke F and Mantzoros CS(2010). Adiponectin in insulin resistance: lesion from translational research. Am J Clin Nutr 91(suppl)258S-61S