중개의학 시스템2/2
임상연구이전 단계에 대하여
최 승은 M.D., Ph.D.
[서론]
지금까지 두 번의 의견을 통해서 중개의학의 개념과 시스템, 그리고 임상연구에 대하여 소개하였다. 이번 의견에서는 임상연구 이전 단계 들의 고전적 구성 요소를 추적하고, 신약개발의 효율성을 강화할 수 있다고 판단되는 중개의학의 실천에 대한 논의를 남겨두고자 한다.
[본론]
1. 의학적미충족(Medical unmet need) 관련하여
의학적미충족은 같은 질병 범위에서도, 인종에 따라, 주체에 따라 달라질 수 있다
[1]. 저자의 경험상으로도 질병을 접하는 주체에 따라, 의학적미충족에 대한 정의 및 중요도가 달랐다. 예를 들면, 의사나 환자에게는, 무엇보다도 정복되지 않은 질병영역들이 모두 의학적미충족 영역이며, 또한 less-invasiveness를 추구하여 환자를 편하게 진단 및 치료방법도 의학적미충족의 우선순위이다. 투자 및 감시의 주체로써 정부는 의학적미충족을 고려할 때, 보건경제를 염두에 두어야 하며, 기업은 시장성을 고려한다. 어느 관점이 신약개발의 성공에서 더 중요한 것 인가는 사회나 조직의 현재 신약 개발 목적에 따라 다르다고 볼 수 있으며, 이에 모든 첫 신약개발시점에서 의학적미충족을 전략적으로 정의할 필요가 있으며, 이러한 시점에 부합하는 의학적미충족이 그 조직이나 사회가 추구하는 신약개발의 성공에 중요한 요소라고 판단된다.
2. 신약대상물질 탐색(Target identification) 관련하여
신약으로 개발 가능한 후보군 물질들이 타켓팅하는 인체내의 인자가 존재한다. 이러한 인체내 인자가 신약후보물질의 치료대상으로 적절한지에 대한 점검이 필요하며, 이러한 타켓팅인자에 대한 적절한 신약후보물질을 좁혀가는 과정이 필요하다. 또한 이런 좁히는 과정중에 적절하다고 검증된 신약후보물질의 생산공정에 대한 점검이 필요하다. 이러한 과정들이 chemical에서는 lead optimization과정으로 불린다. 현재에는 chemical이외에도 다른 원료물질들이 새로운 치료제로써 시장에 등장하며, 이에 대한 공정과정은 각 물질의 원료가 무엇이냐에 따라서, 즉 세포치료물질인경우, 세포적 유전자치료제인경우, 유전자적 특징에 따른 공정과정을 가지게 될 것이다. 신약후보물질이 chemical이든 천연물이든 항체든, 공통된 특징들이 선호되는 몇 가지가 존재한다. 그 중에서 저자의 기술점검에서 가장 중요하게 경험된 것은 (1) 재현성(reproducibility) (2) 마켓이 허용할 수 있는 생산단가 (3) 파괴적 기술(disruptive technology regardless of low or high tech) 였다. 그러나 각 질병영역에 따라 우선순위는 존재할 수 있다. 예를 들면 그 사회나 조직에 필사적으로 요구되어지는, 난치병치료제인데, 재현성이 존재한다면, 생산단가가 비싸더라도 시장에서의 생존이 가능할 것이다.
3. 전임상 연구(Pre-clinical study) 관련하여
전임상연구라는, 일명 동물실험 또는 동물생체실험(살아있는 동물에게 하는 실험)은 신약후보물질의 생체에서의 유효성과 안정성을 처음 증명하게 된다. (여기서는 세포실험에 대해서는 생략하겠다.) 동물실험의 기록에 대한 역사는 기원전 4세기로 거슬러 올라간다
[2]. 동물실험에 대한 찬반 논쟁은 17세기부터 시작되었다
[2]. 현재 전세계적으로 척추동물(어류이상)의 경우 1년에 약 5 억 마리의 동물이 실험에 사용되는 것으로 추정된다고 나와 있다[2]. 우리나라의 경우, 한 해, 2006년 약 500만 마리의 실험동물이 사용되었다
[3]는 보고가 있으며, 2011년 식약처 등록 동물실험 현황상 150만 마리라는 보고도 있으며
[4], 2013년은 200만 마리로 등록되어, 기관별 차이를 보이지만, 2011년, 2012년, 2013년 한 기관에 등록된 실험동물 수는 증가하는 추세로 보고되었다
[5]. 유럽에서는, 2013년, 제약회사에서 동물실험에 사용하는 동물수가 25% 감소하였다고 보고되었다
[6]. 중개의학에서 가장 key가 되는 단어 중의 하나가 “이행(translation)”이다. 이는 전임상연구 결과가 임상연구결과로 이행되어 부합되는 확률의 의미도 포함하고 있다. 전임상연구를 거쳐 임상연구로 진입하기위해서는 전임상연구에서 나온 유효성과 안정성에 대한 데이터의 임상연구로의 이행률이 매우 중요하며, 이행률이 높을수록 전임상연구가 필요한 것이다. 그런데 한가지 데이터를 보자. 중개연구의 태동영역인 oncology 에서 나온 보고에 따르면, 암치료제물질 전임상 연구의 30% 만이 임상연구로 진입하며, 이중에 8%만이 성공적인 1상을 보여준다고 보고되었다
[7]. 2004년에 FDA에 의해 보고된 데이터이며, 이에 중개연구의 투자자 중의 한 부분인 기업에서는 동물실험데이터를 줄이기 시작한 것이다. 이러한 현상학적인 데이터 외에도 유전적 불일치, artificial manipulation, mismatch of hormonal environment, mismatch of statistics등의 생리학적, 과학적 이유로 동물실험결과의 이행률은 높지 않다고 주장된다. 물론 의학의 발전에 있어서 동물실험이 기여한 바도 있다
[2]. 시스템적인 측면에서 살펴보면,
1. [윤리 측면] 동물실험에 있어서 가장 기본적인 윤리수칙은 3R (reduction; 개체수의 제한, refinement; 개체의 최적화 환경, replacement; 대체 가능한 다른 대안 사용)이다. 융합연구라는 주제 속에 자연과학을 연구하는 연구자들도 생체검증을 연구주제로 사용하는데, 이들이 동물실험을 처음 접하기 전에 3R에 대한 교육을 어디에서 받을 수 있는지, 기관은 다시 한번 관리수준에서 연구자들을 어떻게 도울 수 있는지를 고민 하는 것이 필요할 것이다. 예를 들면, 설치류에게 있어서 낮 같은 밤이 얼마나 스트레스로 작용하며, 때로는 이들의 호르몬 반응에 의해 연구결과에도 악영향을 줄 수 있으며, 갓 태어난 새끼를 만질 때는 왜 맨손으로 만지지 않는지, 왜, 지어진 집의 종이를 만진 후에 갓 태어난 새끼를 만지는 지 등에 대한 교육은 실험결과에도 중요한 영향을 줄 수 있다. 훈련과 기관의 동물관리시설에 대한 지지등으로 해결가능하다.
2. [규제측면] 우리나라에는 동물 보호법이 존재하며, 연구자들의 능동적인 활동과 소통을 위한, 동물 실험자들의 학회도 존재한다. 중개연구측면에서 IND승인을 위한 동물실험데이터는 신약의 경우 설치류데이터, 비설치류데이터 두가지 종류로 나뉘어 있다. 비설치류실험에는 설치류가 아닌 동물실험데이터를 언급하며, 이에는 토끼, 개, 영장류등이 포함된다. 영국, 일본, 뉴질랜드, 네덜란드, 스웨덴등은 great apes, nine gibbons를 이용한 동물실험을 금하고 있다[8, 9]. 반면, 미국은 아직도 리뷰 중이며, 중국과 더불어 침팬지를 동물실험에 사용하는 국가이다.
[결어 및 제언]
지금까지 3편의 기고를 통해서 효율적인 신약개발을 위해서도 필요하다고 판단되는 중개의학을 시스템 관점과 내용적인 관점에서 공유하였다. 저자의 제언은 좀더 실천적인 측면으로 향하고자 한다. 중개의학이라는 이름은 우리나라에서도 정부연구비, 각 대학원이나 대학교에 어느 정도 같이 사용되고 있다. 그러나 중개의학이라는 이름이 내포하고 있는 포괄적 의미를 고려할 때, 아직 완전히 정착되었다고 보기는 어렵다. 이런 중개의학을 정착시키기 전에, 중개의학을 통해서 얻을 수 있는 결과물인 신약개발에 대한 10여 년간의 투자 시점에서, 정책전문가나, 투자자들, 그리고 개발자들이 다시 한번 짚어 보아야 하는 몇 가지 질문들이 존재한다.
1. 신약개발을 어떤 식으로 우리나라에서 해야 하는지? How라는 부분에 대해서 전제조건은 정부든 기업이든, 우리나라는 절대적 예산이 적다는 것이다. 이 부분을 전제로 하고 어떻게 신약개발 인프라를 만들어갈 수 있는지를 고민해야 할 것이다.
2. 중개의학이 신약개발의 해결책이 될 수 있는 것인가?
3. 중개의학은 신약개발 외에 투자를 받은 경우 어떤 장점을 가져올 수 있는 것 인가? 결과물은 무엇이 되는가? 궁극적 목적은 무엇인가?
4. 중개의학은 누구로부터, 누구에게 어떤 투자가 일어나야 하는 지? 미국이나 영국 정부에서 하는 방법을 벤치 마킹 하는 것이 적절한가?
5. 중개의학의 정착을 위해 각 연구기관에서의 정책과 activity는 어떤 것이 포함되어야 하는가?
이상 5가지에 대한 청사진이 준비되고 이를 같은 목표로 하여, 중개의학의 정착이 유연성과 개방성, 그리고 전체성이라는 시스템의 요소를 갖추는 activity가 일어나야 그 결과를 손에 쥘 수 있을 것이라고 판단된다. 5가지 질문 중에서, 저자의 경험으로 답을 할 수 있는 것은 3번과 5번이다. 신약개발에 대한 정부투자가 내용적인 측면에서 신약개발 자체에 대한 정부투자가 일어나는 반면에 중개의학은 시스템 정착에 대한 투자가 중요하다. 중개의학은 시스템이며, 각 연구기관의 집단지성의 효율적인 활용을 위해 정부는 각 연구기관의 시스템정착에 대한 투자를 시작해야 한다고 판단한다. 시스템을 통해서 신약개발이라는 목적 외에 더 많은 목적을 이룰 수 있다. 교육과 훈련이라는 방법을 통해서 전문가를 만들어내고, 이들이 더 많은 아이디어와 실천을 통한 결과물을 만들 수 있다. 교육방법 중에 spiral curriculum 을 중개의학에 도입해보는 것도 좋은 방법중의 하나이다
[10].
중개의학은 “경쟁”이 아닌 “협업”이 필요한 의학이며, 협업을 유도하기 위한 시스템중의 하나로써, 가능하면 다양한 관련자들이 자발적으로 모일 수 있는 장을 마련하고 같은 목표를 만들어 그 결과를 창출할 수 있기를 바란다.
[참고자료]
1. http://eric.ed.gov/?id=ED538282
2. https://ko.wikipedia.org/wiki/e??e￢¼_i?¤i??#.EC.97.AD.EC.82.AC
3. http://kaap.or.kr/s2.html?db_name=s2&idx=20828&mode=read
4. http://www.healthfocus.co.kr/news/articleView.html?idxno=22245
5. http://www.dailyvet.co.kr/news/animalwelfare/24966
6. Thomas Hartung, 2013 Oct 4., Food for Thought Look Back in Anger – What Clinical Studies Tell Us About Preclinical Work, ALTEX. 2013; 30(3): 275–291.
7. http://www.fda.gov/downloads/ScienceResearch/SpecialTopics/CriticalPathInitiative/CriticalPathOpportunitiesReports/UCM113411.pdf
8. http://www.gibbons.de/main/news/0304sweden_ban.html
9. https://en.wikipedia.org/wiki/Animal_testing_on_non-human_primates
10. http://study.com/academy/lesson/spiral-curriculum-definition-example.html
