Due diligence와 개발약물의 기술이전

 

임인택 책임연구원

범부처신약개발사업단 사업개발팀

 

서론

Due diligence는 계약에 서명하기 전에 실시하는 사업과 사람에 대한 조사이다.

기술이전 희망자의 입장에서 보면 L/O의 과정은 다음과 같은 여러 단계를 거친다. 먼저, sales material kit 또는 executive summary를 작성하여 목표 대상에 접촉을 하고, 비밀유지계약 (Confidentiality disclosure agreement, CDA)를 맺는다. 그리고 나서, 보유기술의 특장점과 시장 개발계획과 시장가치 등을 설명하는 투자안내서 (Information memorandum)를 송부하고, 몇 번의 후속 접촉 과정을 통해서 기술에 대한 홍보를 한다. 그러면 기술에 관심을 가진 구매자는 Due diligence (DD)를 실시하고, 그 결과를 바탕으로 협상을 하고 거래를 마무리하게 된다.¹

 

그러므로 due diligence (DD)는 절차상으로는 기술이전계약의 마지막 관문으로, 정보를 모아서 기술과 사업을 평가하는 과정으로 정의되는데, 계약을 체결하기 전에 DD 보고서 작성을 끝내야 한다.

 

최초에는 due diligence (DD)는 공공부분의 정밀실사에서 모든 자료를 성실히 제공해야 하는 법적 의무 (legal obligation)를 의미 하였지만, 일반적으로 이 용어는 기술거래를 희망하는 단체에서 이루어지는 자발적인 조사를 뜻하는 용어가 되었다. 다양한 산업 분야에서 due diligence의 일반적인 의미는, 자산 취득을 원하는 자가 대상 회사의 자산을 평가하는 과정이다. 이런 유형의 조사 수행은 의사 결정자에게 계약에 의한 비용, 이익, 그리고 위험에 대한 정보를 주어서, 거래 의사 결정에 크게 영향을 미치게 된다.²

 

크게 due diligence (DD)의 종류를 법률적 (legal), 재정적 (financial), 영업적 (commercial) 기술적(technical) 실사로 나눌 수 있는데, 제약과 바이오 기술이전 분야에서 DD는 지적재산권과 보유기술에 확보에 초점을 맞추는 기술적 (technical) 범주에 속하게 된다.³

 

기술이전과 Due diligence

개발 약물의 권리에 관한 due diligence (DD)는 다른 사업 분야에서 볼 수 없는 다음과 같은 특징을 갖는다.⁴

 

1. 의약품은 담당 규제기관의 허가를 받아야 판매가 가능하기 때문에, 규정을 준수하면서 연구개발을 진행 하여야 한다. 판매 허가를 받는 것이 의약품 연구개발에서 매우 중요하기 때문에 규제 당국의 경험자가 의약품의 due diligence 위원으로 참여하는 경우가 많다. 이것은 의약품개발에서 규제당국에서 허가가 나올 수 있을 수준의 자료 quality를 확보하는 것이 중요하기 때문이다. 따라서 ICH에서 의약품 허가 공통양식으로 규정한 Common Technical Document (CTD)의 3 가지 전공분야인 Quality of drug, Nonclinical study, Clinical study 내용을 모두 포함하여 DD를 실시한다.

 

2. 의약품의 개발은 연구개발에서 무형의 지적재산권과 전문기술을 확보하는 것을 목표로 하는 경우가 대부분이다. 그러므로 특허의 유효성, 특허 소유권, 특허권 계약, 청구 범위, 특허 독점기간과 특허 전략에 따른 규제 독점기간 변동, 특허 출원 국가들과 그 상태, Freedom to operation, 특허 실시 쟁점 사안, 그리고 기술적 know-how, 영업 비밀 같은 무형의 자산에 대한 중요한 고려 사항들이 존재한다.⁵ 그러므로 특허 분석 전문 업체에게 DD 사전 조사 (Pre-deal due diligence)를 의뢰하는 경우가 많다.

 

일반적으로 due diligence (DD)의 하루 수행 비용이 $50,000이 넘게 소요되고, 3~4일간 진행하는 고비용 절차이기 때문에, Pre-deal DD 과정을 거쳐서 DD 수행 여부를 결정하게 된다. Pre-deal DD에서는 투자안내서 (IM)를 바탕으로 기회 시장의 규모, 시장 영역, 치료 범위, 기존 사업과 관련성, 경쟁약물, 영업 조직, 지적재산권 그리고 계약조건에 대해 점검한다.³

 

이런 검토과정에서 투자상 매력적인 조건으로 드러나면, 상업적 합의 조건을 어느 정도 확인하고서. 계약 합의 가능성이 있을 때 비로서 DD를 실시를 결정한다.

 

DD 실시하기로 결정이 내려지면 상대회사와 접촉하여 일정을 조율하고, 이용 가능한 모든 자료들을 평가 할 수 있는 각 전공분야를 대표하는 전문가들로 구성된 DD 위원회를 구성한다. 그런데 최근에는 DD를 전문적으로 하는 대행해 주는 업체들이 있어서, 이곳에서 DD 전문가들을 활용한다.

이때 DD위원회에서는 DD checklist를 기술이전 희망 기관에 보내서 자료 준비를 요청한다. 그런데 각각의 DD는 연구개발 상황과 사전조사 내용에 따라 중요 실사항목과 주안점이 달라진다.⁵

 

Due diligence (DD) 실시 당일에는, DD 위원들이 현장을 방문하여서 사람들을 만나고, 시설들을 둘러보고, 준비 과정에서 사업성에 대해 내린 판단에 대한 증거들을 확보하고, 제공한 자료의 신빙성을 확인하고, 실제 SOP대로 운영되고 있는지 확인하며, 계약에 앞서 신뢰관계를 구축하고, 기술 가치를 확정하는 과정을 거치게 된다.

 

일반적으로 CDA를 맺고 기밀자료들 제공한 연구개발 과제가 실제 기술이전 계약으로 이어지는 확률은 10% 정도라고 알려져 있다. DD는 기술이전 계약 직전에 필요한 최종관문이기 때문에, 여기까지 온 협상들은 거의 절반은 성공이라고 할 수 있다.

 

그래서 DD에서 일반적으로 요구하는 checklist를 공유하는 것은 기술이전 계약을 희망하고 연구개발을 진행하는 단체들에게 의미 있는 일이 된다.

제약업체의 정형적인 checklist 내용을 정리해 보고, DD의 어떻게 준비하는 해야 하는지 간단히 언급하고자 한다. 하지만 실제 DD는 의문 사항에 대하여 철저한 조사를 하기 때문에, 다음에 제시한 것보다 훨씬 상세한 내용의 질의 응답이 이루어지며, 거의 모든 연구 결과들에 대한 기초자료들을 철저히 살펴보기 때문에, 빠진 자료가 없도록 정리하고, 과장 없이 설명자료를 만들어야 한다.

 

Due diligence checklist 내용

DD를 받기에 앞서 먼저 요구되는 내용들은, 지적재산권, 개념증명 (PoC), 상세한 Information Memorandum (투자 안내서), 직접적 experiments 등이다.

 

DD 진행 과정에서 IND, Investigator’s Brochure, Clinical study report, Master and individual case reports forms, Batch record, Formulation study, DMF, Safety pharmacology reports, Toxicology studies, Regulatory correspondences, GMP documents 등의 요약 정리된 자료를 먼저 읽고 개발 상황을 파악한 후, 실험 노트 및 raw data를 찾아 자료의 신빙성을 확인한다.

 

DD에서 요청하는 핵심 자료의 목록을 만들면 전임상, CMC (Chemistry Manufacturing and Control), 임상, Regulatory, 재정적, 영업적, 법적인 것으로 나눌 수 있다.³

 

전임상 자료에서 검토사항은 과학적 근거 (Mode of action과 Target validation), 스크리닝 방법과 결과, 구조활성관계 (SAR), 급성/아급성/반복 독성, 발암성, 유전독성, 생식독성, ADME와 약리안전성, 그리고 유효 약효 용량을 확보하는 것이다.

 

CMC 자료 검토에서는 제제 연구가 적절히 되었는지, drug substance (DS)와 drug product (DP)가 GMP 규정을 준수하며 제조되었는지, 생산비는 경제적인지, 출발물질들의 공급처가 확보되었는지, 분석법과 합성법이 validation 되었는지, 안정성 연구가 진행되었는지, documentation quality가 우수한지를 확인한다.

 

임상시험의 상세 정보, 약동력학, 약력학, 안전성, 투여 범위, 부작용 명세서에 주안점을 두고 임상자료들을 조사를 한다. 그리고 이들 자료를 검토할 때에 모든 임상 시험 절차가 적절히 확립되고 기록되었는지, 시험규모 용량 제형 투여기간 등 모든 임상 방법들이 적절한지, 그리고 시험자료들이 labeling 요구사항을 충족하는지를 평가한다.

 

Regulatory에서는 규제 당국이 신약 허가증을 발급할 것인 지가 가장 중요한 쟁점사항이다. 그러므로 모든 규제당국에 제출한 서류와 규제당국과 회의 교신 내용을 살펴본다.

 

재정과 영업적인 면에서는 신약으로부터 이익을 낼 수 있는가 하는 관점으로 원재료비와 제조비용, 예상판매가와 수요시장예측 그리고 예상매출액, 마케팅 비용, 독점권, 현재와 미래의 경쟁자를 조사한다.

 

법적으로는 우선 법률적 쟁점 사항이 신약의 판매나 개발을 가로 막을 지를 유의하면서, 약물과 생산에 필요한 모든 권리, 제조의 허가서, 약물의 판매와 생산을 막을 수 있는 소송과 환경문제에 대해 조사한다. 한편 특허에서는 강력한 권리행사가 가능한지 라는 관점에서 다른 특허의 실시권이 추가로 필요한지 여부, 기술되지 않은 knowhow 존재 여부, 특허에 대한 저항권, 출원 중인 특허 취득 가능성, freedom to operation을 조사한다.

임상과제에 대한 Technical Due diligence 위원회를 구성하는 것을 예를 들면, 구성원은 팀 leader를 포함하여, discovery, medicinal chemistry, toxicology, GLP compliance, clinical pharmacology (PK), clinical research, medical affairs, clinical safety, safety system, GCP compliance, biostatistics, chemical development, pharmaceutical development, manufacturing, supply chain, GMP compliance, regulatory affairs를 모두 다룰 수 있는 전문가들이 필요하다.

 

Due diligence 준비

영어 단어의 의미에서 나타나 있듯이, DD에서는 성실하고 거짓없이 자료를 제공하고 질의에 응답하여야 한다. DD는 준비 과정에서 제공한 자료의 신빙성을 확인하고, 계약에 앞서 신뢰관계를 구축하고, 기술 가치를 최종적으로 확정하는 단계에 해당하기 때문이다. 따라서 있는 그대로를 꾸밈없이 보여준다는 자세로 DD에 임하는 자세가 필요하다.

 

DD를 실시하는 쪽에서는 연구개발 진전 상황에서 생성된 기술가치에 영향을 미칠 수 있는 모든 자료의 제출을 요구하여 사전조사를 하게 된다. 사전조사 내용에 따라 중요 실사항목을 checklist를 만들고, 현장에서 조사한 DD 내용을 checklist에 메모하며, 추가로 checklist를 보완하여 자료를 요청하게 된다.

 

그래서 후기 임상개발 과제는 checklist의 항목이 많아지고 조사할 내용도 많은데 반하여, discovery 과제는 조사할 내용도 적어서 적은 수의 실사 팀원으로도 DD가 가능하게 된다.

 

DD의 많은 부분은 기록물 (document)에 의존하여 실행되기 때문에, 품질 관리된 문서 (documentation of quality management)가 요구하다.⁷.

 

자료의 품질 (quality of documentation) 을 확보하기 위해 design controls, 지속적 개선, 검사, 관리 검토와 위험 관리 같은 기법을 적절히 업무에 도입하여야 한다. 또한 불평사항의 처리, 결함 보상, 변화 관리, 편차 관리, 그리고 적절한 위험 관리 기법을 사용한 공급업체 qualification을 포함하는 good documentation practices 같은 확고한 품질 시스템 (quality system)을 도입하여야 한다.⁸

 

한국의 신약 개발업체들에게는 CMC 자료 준비가 부족한 경우가 자주 목격된다. 그 이유는 국내에서 품목별 GMP 적용이 2008년 1월에 신약개발부터 적용되었고, 전면적인 품목별 GMP 적용은 2010년 1월 1일에 확대 적용되었기 때문에, 의약품 생산에서 validation 등의 선진화된 품질관리 체계의 확립이 늦어진 데에 있다. 선진국들은 2014년에부터 QbD를 도입하여 품질관리에 더욱 선진화하였는데, 국내에서는 이제서야 QbD 도입 준비를 하고 있는 단계이다.⁹

 

DD를 직접 경험하게 되면 선진 제약산업계와의 기술 격차를 느낄 수 있게 된다. ‘지피지기 백전불패’라는 고사성어가 있듯이, 선진 제약업계와의 기술격차를 정확히 알고 이를 극복하고자 하는 노력을 경주하여야 글로벌 신약을 개발할 수 있다. 한국제약 기업들은 26개의 국내 신약을 개발하면서 이에 대한 경험과 기술을 익혀 왔다. 그리고 최근에는 한미약품에서 글로벌 기술이전의 계약에 맺는 성과를 거두었는데, 이는 선진 신약개발 기술을 빠르게 받아들여서, 한국 제약산업의 수준이 향상되었기 때문에 가능한 일이다.

 

국내 기업들은 서로의 경험을 나누어서 제약기술 수준을 국제화하는데 노력 하여야겠다. 그런 의미에서 기업의 중요한 기밀이 드러나지 않는 범위에서, DD 경험을 서로 공유하는 것이 바람직하다.

 

사실 모든 연구개발 내용과 단계가 DD의 준비 과정에 속한다고 말할 수 있기 때문에, DD를 잘 준비하려면 연구개발 각 단계에서 선진적인 기술과 방법을 도입하고 연구효율을 높일 필요가 있다.

 

결론

의약품 개발에는 여러 학문분야의 협업이 필요하듯이, 기술이전을 위한 due diligence (DD) 수행에서도 여러 분야의 전문가들의 협력이 요구된다. 그리고 의약품이 시판되어 수익을 남기려면 규제당국의 허가가 필요하기에 때문에, 허가에 필요한 절차 준수와 data quality가 요구된다.

 

의약품 기술이전계약 직전에 기술과 사업에 대한 정보를 모아서 평가하는 과정인 DD는, 계약이 체결하기 전에 그 보고서 작성을 마쳐야 하는데, 기술거래의 가치를 최종적으로 결정하게 된다.

 

DD에서는 각각의 연구개발 진전 상황에서 생성된 기술가치에 영향을 미칠 수 있는 모든 자료의 제출을 요구하여 사전조사를 하며, 사전조사 내용에 따라 checklist가 제각기 달라진다. 그리고 특정 자료에서 문제점이 발견되면 집중적인 질의 응답을 하기 위해서, 문제가 있는 분야에서 더 많은 조사와 check 항목을 가지게 된다. 그러므로 하나의 DD에서 적용된 checklist를 일반화하는 것은 비현실적인 일이다.

 

그렇지만 DD checklist를 실례를 살펴 봄으로서, 기술이전 계약에 필요한 연구개발 내용을 배울 수 있으며, L/O에 필요한 연구에 집중할 수 있어서, 연구생산성을 높일 수 있게 된다.

 

 

Reference

1. PPT document from ProPharma Partners Limited, “Strategic Planning and Licensing Biopharma Products”, Donna Hackett, 2003.

2. Wikipedia, “Due diligence”, 2015.

3. PPT document from ACI conference, “Setting the stage: Conducting effective & strategic due diligence”, Thomas Argentieri, 2009.11.17.

4. Drug Regulatory Affairs master thesis at Rheinischen Friedrich-Wilhelms University, “Due diligence of R&D projects –A guideline for evaluating regulatory aspects”, Alice Ebel, 2009.

5. DOC document from Harvard university, “The Practical Due Diligence Checklist:  The Information You Can’t Afford Not to Request and Review”, Robert Silverman, Marc S. Friedman, Faye H. Russell, 2007.

6. PPT document from Clindescience GmbH, “Beyond financial analysis – Scientific due diligence in pharma and biotech”, Konrad Burk MD PhD, William McCulloch MB, FRCP, Wolfgang Meyer Pharm D, Alexander v. Nieciecki PhD, Benno Rattel DVM PhD, 2003.

7. PPT document from WHO Prequalification of Medicines Programme, ”Good documentation and quality management principles”, Vimal Sachdeva, 2012.

8. Document from International Seed Testing Association, “Guidelines for Developing Quality Documentation”, version 1.2, 2010.

9. KDDF web, 신약개발연구동향, “설계기반 품질고도화와 실험계획법”, 임인택, 2014.10.06.