전이성 대장암 치료제 Regimen 및 향후 개발동향

원종화 상무, 녹십자

대장암은 전세계적으로 사망원인 암 중 2위를 차지하고 있으며 매년 수십만 명 이상의 환자가 대장암 진단을 새로이 받고 있다. 이 중 25% 정도의 환자가 진단 시 이미 전이된 상태로 발견되고 약 50%의 환자가 추후 전이되는 것으로 보고되었다 (Siegel et al. 2011, Lim et al. 2009). 여러 가지 화학치료제뿐만 아니라 표적치료제의 개발로 전이성 대장암 환자의 평균 생존기간은 초기 5-fluorouracil (5-FU)가 유일한 치료제였던 약 12개월에서 현재는 30개월까지 연장되었다 (Hoff et al. 2001). 본론에서는 현재 사용되고 있는 치료 regimen을 소개하고 개발동향 및 향 후 전망에 대해 살펴보도록 하겠다.

1. 전이성대장암 환자 치료 regimen

1차 치료로 여러 가지 화학치료요법을 복합적으로 사용하는 방법이 선호되고 있는데 가장 기본으로 사용되는 5-FU와 5-FU의 효과를 증폭시키는 leucovorin에 irinotecan 및 oxaliplatin을 병용하는 FOLFIRI (5-FU/leucovorin+irinotecan) 및 FOLFOX (5-FU/leucovorin+oxaliplatin) 등이 보편적이고 XELOX (capecitabine, oxaliplatin), FOLFIXIRI (fluorouracil, leucovorin, irinotecan, oxaliplatin) 등도 사용되고 있다 (Gustavsson et al. 2015). 2015년에는 두 가지 약물 Trifluridine (nucleoside analog)과 tipiracil hydrochloride (thymidine phosphorylase inhibitor)가 혼합되어 있는 TAS-102 (Lonsurf)가 3-4차 치료제로 승인되어 치료제의 폭이 넓어졌다. 최근에는 좀 더 공격적인 치료법으로 기존 화학치료요법에 VEGF 및 EGFR을 타깃으로 하는 표적치료제를 병용하여 그 효과를 높이는 방법이 많이 사용되고 있다 (Kirstein et al., 2014). 또한 1차 치료에 FOLFIRI를 사용했을 경우에는 2차에서는 약물을 바꿔 FOLFOX를 사용하기도 하고 표적치료제와의 병용도 1~3가지의 화학치료법을 사용하는 등 치료방법이 다양해졌다 (Figure 1).

EGFR을 타깃으로 하는 Cetuximab과 panitumumab의 경우 K-Ras wild type 환자에만 처방되며 이 때 wild/mutation type 구분은 mutation hot spot인 exon 2의 codon 12번과 13번의 mutation 여부에 따라 결정된다. 최근 연구에 의하면 이 외에도 B-Raf, N-Ras, PIK3CA의 mutation 및 PTEN 결여 등이 치료제에 대한 무반응 요소임이 제시되었으나 별도로 처방 불가 요인으로 지정되어 있지는 않고 있다. 같은 EGFR을 타깃으로 하는 항체이면서도 1차 치료제로서 panitumumab의 경우는 FOLFOX와 좋은 병용효과를 보였고 cetuximab의 경우는 FOLFOX 보다는 FOLFIRI와 좋은 병용치료 효과를 보여주는 경향을 보였다 (Kirstein et al. 2014).

Angiogenesis-targeting therapeutics인 Bevacizumab (Avastin)은 1차 및 2차 치료제로 5-FU 계통의 약물과 함께 처방되고 있다. 단독으로는 좋은 효과를 보여주지 않았으므로 병용으로 사용되고 있는데 초기에는 IFL regimen (irinotecan, fluorouracil, leucovorin, bolus injection)과 같이 사용되었으나 차차 약효 및 안전성 면에서 더 우수한 FOLFIRI와의 병용으로 대체되고 있는 추세이다 (Hurvitz et al. 2004, Fuchs et al. 2008). 또한 bevacizumab은 irinotecan 뿐만 아니라 5-FU/oxaliplatin 계통의 치료제와 병용 시에서도 좋은 효과를 보여 상당히 폭넓게 사용되고 있다 (Giantonio et al. 2007). 한편 Afilibercept (Zaltrap, recombinant fusion protein of extracellular domain of VEGF receptor and Fc portion of IgG1)는 oxaliplatin 불응환자에 대한 2차 치료제로서 FOLFIRI와의 병용투약에서 좋은 효과를 보였으며, Regorafenib (Stivaga, VEGF receptor 및 Tie-2를 타깃으로 하는 저해제)은 기존 표준 치료제 및 bevacizumab, EGFR 타깃항체로부터 효과를 보지 못한 환자에 대한 치료제로, Ramucirumab (Cyramza, anti-VEGFR2 human monoclonal antibody)은 2015년과 2016년에 각 각 미국과 유럽에서 FOLFIRI과 병용하여 2차 치료제로 승인 받아 사용되고 있다 (Figure 1, Datamonitor DMKC10877).

Figure 1. NCCN guidelines for treatment of colon cancer (version 2. 2016)

2. 치료제 개발 동향

임상이 진행되고 있는 대장암 치료제는 약200여건이 넘으며 기존 치료제가 시장에 나와있는 EGFR, VEGFR2, topoisomerase I inhibitor 뿐만 아니라 PI3K, Her3, mTOR, Her2, FLT-4, c-MET과 같이 새로운 타깃에 대한 치료제 또한 개발되고 있다. 아직도 대다수의 치료제는 저분자 화합물로서 VEGFR, PDGFR, Flt, FGFR3 등 다양한 타깃에 대해 동시에 작용하는 저해제이며 현재 임상 3상 중인 물질로 AB Science의 masitinib (PDGFR/FGFR/c-kit inhibitor), Boehringer Ingelheim의 Ofev (VEGFR/PDGFR/FGFR inhibitor) 등이 있다 (Datamonitor DMKC10877).

EGFR을 타깃으로 하는 항체는 꾸준히 개발 중인데 대표적인 항체로 여러 가지 에프토프를 인식하는 항체혼합물인 MM-151 및 Sym004 등이 있다. 여러 에피토프에 결합함으로써 EGFR의 internalization 및 degradation을 유발한다고 알려져 있다. 한편 뇌암의 경우에는 암에 선택적으로 발현되는 것으로 알려진 EGFR variant III (EGFRvIII)를 타깃으로 한 antibody drug conjugate인 AMG-595 (anti-EGFRvIII DM1 conjugate), ABT-414 (ABT-806 monomethyl auristatin F conjugate)이 개발되고 있고 EGFRvIII CAR-T도 활발히 개발되고 있으나 대장암의 경우에는 이런 시도는 이루어지지 않고 있다.

PD-1항체는 주로 melanoma, lung cancer, renal cancer와 같이 mutation burden이 많은 암 (Lawrence et al., 2013)에서 좋은 치료 효과를 보여주었다. 현재는 적용 암 범위 및 그 효과를 늘려 줄 수 있는 다른 치료제와의 병용에 대한 임상이 활발히 진행되고 있고 mutation load가 상대적으로 적은 암 종에서의 임상 추이에 많은 관심이 몰리고 있는 상황이다. Keytruda의 경우 대장암 환자 중 mutation burden이 높을 것으로 예측되는 MSI-H (microsatellite instability-high) 및 MMR-d (mismatch repair-deficient) 환자를 대상으로 단독 및 화학치료제와의 병용투여 임상을 진행 중이며 (ClinicalTrials.gov, Keynote 164), 동시에 기존 치료제와의 비교 임상을 진행 중이다 (ClinicalTrials.gov, Keynote 177). 반면 Nivolumab을 개발하고 있는 BMS사는 기존 표준 화학치료제와의 병용보다는 Ipilimumab (CTLA-4 항체)과의 병용으로 임상을 진행 중이며 환자 군도 MSI-high와 non-MSI-high로 나누어 임상을 함으로써 기존 PD-1 항체가 좋은 효과를 보이는 것으로 알려진 MSI-high 환자군 외에도 더 넓게 환자 군을 넓힐 가능성을 모색하고 있는 것으로 보인다 (ClinicalTrials.gov, CheckMate 142).

3. 결론

다양한 표적 치료제 및 화학치료제가 활발히 개발되고 있는 중에 새로운 개념의 치료제가 눈길을 끌고 있는데 바로 immune checkpoint inhibitor 및 TLR agonist 등 면역시스템을 타깃으로 하는 시도이다. 특히 PD-1 항체가 흑색종 및 폐암에서 고무적인 결과를 낸 것과 마찬가지로 대장암에서도 좋은 효과를 보일 지에 대해 많은 관심이 모이고 있으며 여러 가지 치료제와의 병용으로 그 효과를 증폭시킬 가능성을 많이 가지고 있는 만큼 현재 PD-1항체의 임상시험 추이에 따라 향 후 대장암 치료제 regimen에서도 큰 지각변동이 있을 것으로 예측된다.

[참고문헌]

Fontanilla D. et al. Datamonitor DMKC10877

Fuchs CS et al. 2008. Randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: Updated results from the BICC-C study. J Clin Oncol 26:689-690

Giantonio BJ et al. 2007. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: Results from the Eastern  Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol 25:1539-1544

Gustavsson B et al. 2015. A review of the evolution of systemic chemotherapy in the management of colorectal cancer. Clin. Colorectal Cancer 14:1-10

Hoff PM et al. 2001. Comparison of oral capecitabine versus intravenous fluorouracil plus leucovorin as first-line treatment in 605 patients with metastatic colorectal cancer: Results of a randomized phase III study. J Clin Oncol 19:2282-2292

Hurwitz H et al. 2004. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N. Engl J Med 350:2335-2342

Kirstein M et al. 2014. Targeted therapies in metastatic colorectal cancer: A systematic review and assessment of currently available data. The Oncologist 19:1-13

Lawrence M et al. 2013. Mutational heterogeneity in cancer and the search for new cancer genes. Nature 499(7457):214-218

Lim et al. 2009. Impact of irinotecan and oxaliplatin on overall survival in patients with metastatic colorectal cancer: A population-based study. J Oncol Pract 5:153-158

Siegel R et al. 2011. The impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on premature cancer deaths. CA Cancer J Clin 61:212-36