궤양성 (Ulcerative Colitis) 대장염치료제 임상 개발 지침

㈜ 유니테스 조 제 영

성공적인 의약품의 개발을 위하여 선행되어야 할 필수 조건은 1) 개발의 초기 단계에 환자군(Target Patient Population )에 대한 분명한 선정으로 표준 치료 지침을 바탕으로 한 타겟 환자군에 대한 치료 전략 및 의사의 선정기준을 바탕으로 2) 질병을 가장 잘 대변하는 Translational Model 을 활용한 약리학적인 유용성을 규명하고 임상 용량에 대한 결과를 획득하고 3) 관련 적응증에 대한 임상시험 가이드라인에 준하여 일차 유효성 평가 변수를 예측할 수 있게 규명하여 최종적으로 약물에 대한 Benefit to Risk 를 규명하는 임상시험의 실시라는 내용은 약물을 개발하는 프로젝트 매니저가 필수적으로 인지하여야 하는 내용이나, 의약품의 개발 경험이 없는 현장에서의 실무자들에게는 다소 생소한 언어로 궤양성 대장염 치료제 개발로 예를 들어 설명을 하고자 한다.

1. 궤양성 대장염에 있어 타겟 환자군의 선정 (Target Patient Population)

궤양성 대장염 치료제를 개발하고자 하며, 타겟 환자군을 선정하기 위하여서는 다음과 같은 사항에 대한 인지가 필요하다.

1) 질병에 대한 정의: 궤양성대장염 (Ulcerative Colitis)이란 원인 불명의 대장 염증을 일으키며 증상의 호전과 약화를 반복하는 만성적인 질환으로 유전적인 요인, 환경적인 요인 및 이상적 면역조절기전에 기인하는 것으로 알려져 있는 질병이다. 완전 치료제는 없으며 치료의 목표는 대장의 염증을 호전시키는 데에 있다.

2) 환자 군에 대한 분류 및 표준 치료지침: 궤양성 대장염의 환자군은 크게 경증(Mild), 중등도(Moderate) 및 중증 (Severe)의 단계로 나뉘며 단계별 표준적인 약물 치료로 경증 및 중등도의 환자군에 5-aminosalicylic acid (5-ASA) 제제가 사용되나, 5-ASA 치료에 효과가 미비하거나 불응한 환자군은 부작용이 큰 스테로이드, 면역조절약물(azathioprine, 6-mercaptopurine) 제제가 사용되어 경증 및 중등도의 단계 환자군에 대하여서는 5-ASA 를 대체하거나 보완하여 불응성 환자 군의 퍼센테이지를 줄이는 약물이 요구된다. 중증의 환자 군에는 염증성 사이토카인에 대한 항체 특히 Anti- Tumor Necrosis Factor-alpha (TNF-alpha) 에 대한 항체 치료제가 사용되나 약제비가 높으며 불응 하는 환자 군의 퍼센테이지도 높아, 약가 면에서 저렴하면서 염증성 사이토카인에 대한 저해 작용을 가진 약물의 개발도 요구된다. 궤양성 대장염 환자의 20~40%는 통상적인 약물치료에 실패하거나 부작용으로 대장절제술을 받게 되며 스테로이드에 반응하지 않는 중증의 환자에서 Cyclosporin이 사용되고 있지만 약제 부작용과 장기적인 효능성에 대해서는 아직도 연구자마다 이견이 있는 실정으로 개발에 대한 요구도가 있다.

3) 개발 시 의사의 선정 point: 경증 및 중등도의 환자군에서는 5-ASA 에 내성이 있거나 효력이 미비한 환자 군을 치료할 수 있는 경쟁적인 약물 군과 스테로이드제제에 내성을 가진 환자 군에 대한 약물 군 그리고 중증의 경우 항 TNF-alpha 항체 치료제를 대체하는 낮은 약가의 약물 및 항 TNF-alpha 제제에 불응한 환자 군을 치료하는 약물로 볼 수 있다.

<그림1> 궤양성 대장염의 치료환자군별 표준치료제 (근거: Datamonitor 2015)

2.질병을 잘 대변할 수 있는 Translational Animal Model 의 선정
개발하는 신약에 있어 식약처에 임상시험 허가 시 반드시 제출해야 하는 근거자료 중의 하나로 개발 약물의 개발대상 적응증에 대하여 임상적 유용성 (Clinical Relevance) 의 가능성에 대한 약리 자료 (Pharmacology)로 들 수 있다.  이는 clinical relevance 가 있는 질병모델에서 유효성의 검증 및 평가 변수에 대한 예측, 위약 대비 예측치의 변화량과 예상 임상 용량의 설정으로 볼 수 있다. 궤양성 대장염을 대변하는 질병 모델은 알려진 질병의 병태생리기전을 바탕으로 하며, 하기 (그림2) 에서 궤양성 대장염의 병태생리기전과 연관된 유전적 요인과 관련한 염증성 사이토카인과 연관된 궤양성 대장염을 대변 할 수 있는 질병모델을 하기에 소개한다.

<그림2> 염증성 장질환의 병태생리적 기전 (출처: Nature Reviews Drug Discovery 5: 197-209, 2006)

궤양성 대장염을 유발하는 기전을 바탕으로 한 알려진 질병 모델은 하기와 같다.

<그림3> 염증성 장 질환 마우스 모델 (출처 Drug Design, Development and Therapy 2013, Volume 7)

염증성 장 질환은 크게 크론병 (CD; Crohn’s Disease) 와 궤양성대장염 (UC; Ulcerative Colitis) 으로 나뉘며 상기는 두 질병 모델을 대변하는 알려진 마우스 모델에 해당한다. 이중 궤양성 대장염 치료제 개발 평가에 가장 널리 사용되는 모델이 Dextran Sulfate Sodium 으로 유도되는 마우스 모델로, 이 모델은 음수로 투여된 DSS chemical 이 장상피세포에 injury 를 유도하여 염증을 유발하는 모델로 사용하는 DSS 의 % percentage 별로 사람에서의 phenotype 에 대한 정도의 차이를 보이므로 약물에 대한 평가전 마우스모델의 충분한 Validation 이 선행되어 져야 한다. 다른 유전적 모델 및 chemical 유도 모델도 마찬가지에 해당한다.

3) 관련 적응증에 대한 임상시험 가이드라인의 이해 및 임상적 유용성 평가 변수를 예측하는 동물에서의 평가 이행

궤양성 대장염의 근원적인 치료가 어려우므로 임상시험 가이드라인에서 제시하는 임상적 치료 목적은 임상적 관해 (Remission)의 유도(Induction) 및 유지 (Maintenance) 에 해당한다. 임상적 관해 란 1) 잦은 설사 2) 혈변 3) 의사의 소견 및 4) 장막의 치료 여부로 판단하며 이러한 일차적인 유효성 평가 변수를 측정하기 위한 도구로 Ulcerative Colitis Clinical Activity Index (UCDAI) Score 다른 용어로 Mayo Score 를 사용한다 (그림 4).

<그림 4> Mayo Score (출처: New England J. Med 2005 Vol 8)

질병모델에서 약물의 약리학적인 평가 변수는 임상에서 임상적 유용성 평가 지표를 반영하는 변수여야 한다. 더불어 DSS 마우스 모델에서 약물에 대한 임상적 유용성의 근거자료를 확보하기 위하여 얻어야 하는 약리학적인 자료는 1) 설사의 정도 2) 혈 변의 유무 및 정도 3) 장의 상태 및 부검 및 시험을 시행하는 실험자의 전반적인 평가에 해당하며, 동물모델에서 기 기존 치료제와의 비교 평가를 위하여 임상적 환경에서 경쟁약물대비 개발 약물의 경쟁력을 평가하는 꾸준한 연구가 시행되어야 하며, 또한 평가 변수의 경쟁 약물 대비 우수성이 입증되는 용량에서의 혈중 약물농도와의 상관관계 규명이 성공적인 임상을 위한 지름길에 해당한다.

복잡하고 여려운 병의 치료제 개발에 대한 지침을 한 두 페이지의 글에 다 담을 수는 없지만 고객의 개발 자료를 근거로 허가를 진행하는 업무를 진행하는 과정에서 항시 아쉽고 부족한 자료가 누구나 다 알고 있지만 획득하기는 쉽지 않은 위에서 피력한 질병의 병태 생리와 임상적 유용성평가변수에 기인한 약리학 적인 연구 결과 인 듯 하다.