Cardiac glycosides: 노화에 맞서는 새로운 무기

(본 기고는 Nature Review Drug Discovery—Research Highlight에 2019년 10월 25일자로 등재된 “Adding to the Arsenal”의 기사 내용을 바탕으로 작성하였다)

노화된 세포에 선택적으로 작용하여 세포사멸을 유도하는 일명 “노화세포사멸(Senolytic)” 물질이 동물 모델에서 생명 연장뿐만 아니라 노화와 관련된 질병치료에도 도움을 줄 수 있다는 연구들이 최근 대두되고 있다. 새롭게 발표된 한 연구에서는 강심제로 쓰이는 Cardiac glycosides (CGs) 계열 물질이 광범위하게 적용될 수 있는 senolytics이라고 발표하였으며 노화관련 질병과 여러 암 모델에서 치료 효과를 입증하였다.

Nature Metabolism에 기재된 Guerrero의 논문에 따르면, 암유전자인 oncogenic RAS로 인해 유발된 노화, 그리고 항암치료의 결과로 발생된 노화 모델에 약효가 있는 물질을 찾는 목적으로 library 스크리닝을 진행하였다. 그 결과CG ouabain 물질이 선택적으로 노화세포의 사멸을 유도함을 확인하였고, 오래된 심혈관계 질환 치료제인 digoxin, digitoxin 같은 CG도 유사한 세포 사멸 효과를 보인다고 보고하였다.

CG계열 물질은 Na+/K+ ATPase저해능을 포함하여 다면발현성(pleiotropy effect)을 지니는 것으로 알려져 있다. CG물질이 oncogene으로부터 유도된 노화세포 내의 증가된 K+ 이온을 감소시키는 현상도 이와 연관된 현상 중 한가지일 것으로 예측된다. 전사체(Transcriptome) 프로파일링 결과 Bcl-2 계열에 속한 몇 가지 pro-apoptotic 단백질을 밝혀냈으며 그 중에서도 NOXA가 CG물질의 노화세포 사멸 효과에 직접적인 영향을 미치는 것을 확인하였다.

CG물질의 노화세포 사멸효과는 노화세포가oncogene Nra로 유도되어 종양이 시작된 간암 마우스 모델에서 확인하였다. 특히 ouabain 투여 그룹에서 Nras-driven 노화 세포의 생존율이 눈에 띄게 감소함을 확인하였다.

Nature Communication에 보고된 다른 연구에 따르면, 저자인 Triana-Martinez은 세 종류의 다른 HTS library 스크리닝을 통해 항노화 효과를 지닌 CG계열 물질을 도출하였다. 논문에 따르면 ouabain, digoxin과 같은 CG물질은 노화모델의 유도 방법과 무관하게caspase-3 활성화와 annexin-V (annexin A5) 발현 유도를 통해 pro-apoptotic 효능을 띠는 것으로 판단하였다.

또한 저자는 앞선 논문과 마찬가지로 CG계열 물질의 Na+/K+ ATPase 에 대한 저해효과가 노화 세포 사멸효과와 연관이 있을 것이라 추정하였는데, 이는 ATP1A1의 과발현이 노화된 암세포를 세포사멸로부터 보호한다는 효과가 있다고 알려져 있기 때문이다. Na+/ H+ exchanger NHE1 의 과발현 또한 digoxin 치료와 상반되게 암세포를 보호한다고 알려져 있다. 이를 바탕으로 판단한 결과, 세포막 전위의 항상성 상실과 세포의 산성화는 digoxin의 노화세포사멸 과정 중 피할 수 없는 부분이라고 설명하였다.

방사선 치료와 기타 항암요법들에 의해 나타나는 항암 효과의 한 과정으로 암세포의 노화를 유도하는 기능이 포함되어 있지만, 노화된 세포가 죽지 않고 남아서 다른 부작용들을 유발한다면 또 다른 문제를 야기할 수도 있다. 결과적으로, 2단계로 분할된 항암 치료 전략을 수립하여 암세포의 노화를 유도하고 그 다음 노화세포의 사멸을 다시 유도하는 방식으로 접근한다면, 효과적인 항암 치료에 있어 새로운 이점을 부여할 수 있을 것이다.

이러한 2단계 접근법의 이점을 파악하기 위해, 첫번째 논문의 Guerrero는 먼저 간암세포와 폐암세포의 노화 유도를 위해 항암제를 처리하였고, 그 다음 과정으로 ouabain, digoxin 혹은 ABT-263을 처리하여 노화 암세포의 사멸을 효과적으로 유도하였다. 그 결과 흑색종, 유방암과 대장암 세포 조직에서도 유사한 결과를 확인할 수 있었다. 더 나아가, CG는 마우스 모델에서 방사선 조사 중 발생된 “방관자” 노화 세포 또한 사멸시키는 효과까지 보였다.

두번째 논문의 Triana-Martinez는, 두 종류의 xenograft 모델에서 노화 유도 항암제와 digoxin을 사용한 2단계 치료법을 적용한 결과, digoxin투여군에서만 암 종양 크기 감소와 노화 세포의 표지자 지표가 동시에 감소한 것을 재확인하였다.

두 논문은 이러한 2단계 치료요법이 항암세포의 노화 및 사멸과 주변의 “방관자” 노화 세포의 축적을 차단함으로써 노화 세포로부터 유도될 수 있는 다양한 부작용을 방지할 수 있다는 가능성을 제시하였다.

이러한 “노화세포사멸” 물질은 암 이외에도 다른 노화 관련 질병에서 효과를 입증하기 위해 활발히 연구되고 있다. Guerrero는 노화된 쥐에 ouabain을 투여한 경우, 노화로 인해 감소된 알부민과 인산염 수치가 정상수치로 복구되었을 뿐만 아니라, 가동성 또한 개선되었다고 보고하였다. 또한, Triana-Martinez는 폐섬유화가 진행된 마우스 모델에서 digoxin이 선택적으로 노화된 세포의 사멸을 유도하고 섬유화 범위를 감소시키는 효과가 있음을 확인하였다.

이 두 논문을 통해 CG가 꽤 유용할 수 있는 광범위한 “노화세포사멸” 효과가 있다는 것을 입증하였으며, 암을 포함한 각종 노화관련 질병에 치료 목적으로 사용될 수 있다는 가능성을 선보였다. 여기서 주목할 만한 점은 CG물질의 노화세포사멸 효과를 위한 예측 용량은 기존 심혈관계 치료 목적으로 쓰일 때와 유사하게 적용되어 therapeutic window확보에도 용이할 것이라는 전망이다. <끝>

참고문헌:

1)    Adding to the Arsenal, Nature Review Research Highlight, Oct 25th, 2019. Doi: 10.1038/d41573-019-00181-x.

2)    Guerrero, A. et al. Cardiac glycosides are broad-spectrum senolytics. Nat. Metab. 2019. https://doi.org/10.1038/s42255-019-0122-z

3)    Triana-Martinez, F. et al. Identification and characterization of cardiac glycosides as senolytic compounds. Nat. Commun. 2019 (10), 4731