세계 최초 면역관용 유도 가능성 제시_후속 연구 성과 ‘속속’

면역억제요법의 최선의 대안으로 제시되고 있는 면역관용 유도의 가능성이 국내 연구진에 의해 세계 최초로 알려진대 이어, 후속 연구가 국내 벤처회사에서 순조롭게 진행되고 있어, 향후 동종 또는 이종의 장기이식에 있어 한국의 역할을 기대하는 목소리가 높아지고 있다.

본 연구는 널리 알려진 단백질인 ICAM-1(세포 간 부착분자-1) 에서 시작됐다. 서울의대 박성회·정경천 교수팀은 서로 달라 붙는 것으로만 알려져 있었던 ICAM-1의 세포 신호 가능성을 발견하였고, 원숭이에 투여해 면역관용을 유도할 수 있음을 세계 최초로 확인한 데에서 시작됐다.
박 교수팀은 많은 면역학자들의 바람인 항원 특이 T세포 관용과 관련하여, 단클론항체(MD3)를 영장류에 투여하여 이종 췌도 이식이 조절 가능하다는 내용의 논문을 발표했고, 당시 이에 대한 국내외 언론의 뜨거운 관심을 받은 바 있다.

현재 이 연구는 국내 벤처기업인 다이노나㈜에서 ‘동종 췌도 이식 면역 유도요법을 위한 MD3 치료용항체의 개발’후속 연구를 진행하고 있으며, 해당 연구의 글로벌 경쟁력을 인정받아 범부처신약개발사업단의 지원을 받고 있다.
 
다이노나의 MD3 항체치료제 연구는 현재 개발되고 있는 항체치료제나 약물치료제 대부분이 면역 T세포를 제거하는 것과 달리 T세포를 불활성화 시키는 방식으로, 다른 치료제에 비해 그 효과가 월등할 것으로 기대를 모으고 있다. 특히 현재 장기이식을 위한 유도요법으로 ATG (Anti-thymocte globulin)란 다클론항체가 사용되고 있는데, 이로 인한 부작용이 심해 면역억제 효능이 우수한 단클론항체의 개발을 위해 많은 다국적 제약사들이 경쟁에 나서고 있는 상황이기 때문이다.

본 개발과제의 후보물질은 ICAM-1에 대한 항체이나, 기존에 개발되어 왔던 항체들과는 달리 백혈구-혈관내피세포 부착은 억제하지 않으면서 수지상세포의 분화 및 기능을 조절하여 T 세포 면역관용을 유도할 수 있으며, 이미 영장류에 돼지 췌도 이종 이식 및 동종 췌도 이식 모델에서 그 효능을 확인하였다.

동종 췌도 이식 후 7개월 뒤, 모든 면역억제제의 투여를 중단한 뒤에도 2개월 이상 이식 췌도의 기능이 정상적으로 유지된 바 있는데, 이는 현재 동종 췌도에서 극복해야 할 가장 큰 과제인 면역억제제 장기 투여에 의한 췌도 손실 및 부작용을 극복할 수 있는 획기적인 결과로 평가되고 있다.  

다이노나㈜ 송형근 대표는 “수지상세포 분화를 조절하는 항체인 후보물질을 기반으로 인간화 마우스 뿐만 아니라, 영장류에서 T 세포 면역관용을 유도하였다”며, 영장류에서 돼지 췌도 이식 전 3회의 투여만으로 지속적인 T 세포 면역관용을 유도한 것은 획기적인 결과라고 강조했다. 또한 “개발한 면역관용유도 항체와 2종의 보조면역억제제 투여로 영장류의 간문맥에 이식한 돼지 췌도가 1년간 생존하였는데, 이는 유전자 조작을 하지 않은 돼지 췌도를 영장류에 이식한 결과 중 세계적으로 가장 오래 생존한 성과”라고 설명했다.

특히 본 연구와 관련해서는 기전에 관한 후속 연구가 박 교수팀에 의해 계속 진행되고 있어 적응증 확대 등 향후 연구 및 개발 가능성이 열려 있다는 점에서 더 큰 의의가 있다. 송 박사는 “본 항체를 이용하여 수지상세포의 분화 기전 규명에도 기여할 수 있을 것”이라고 덧붙였다. 
 

의학적 수요? “면역억제요법의 문제점 해결 할 최선의 대안”

면역억제를 위한 치료제 개발의 의학적 수요는 어느 정도일까?

지난 50여 년 동안 이식장기 및 환자의 생존을 증진시키기 위해 필요한 면역체계와 잠재적인 치료용 타깃에 대한 지식 증가로 인해 장기이식 후 면역억제약물을 투여함으로써 단기 이식 거부반응은 상당 수준 향상되었다.

통계에 따르면 단기적(1년 미만)인 동종 장기이식 손실은 3~5% 대로 매우 개선되었다. 그럼에도 불구하고 1년 이상의 장기적인 이식 성공률은 좋아지지 않고 있는데, 그 원인은 급성 면역거부반응은 상당히 감소하였으나, 장기적인 전신면역기능 억제에 따른 세균 및 바이러스 감염, 신장독성, 당뇨, 고지혈증, 동맥성 고혈압, 심혈관질환, 골다공증, 신경독성, 조혈계 독성, 암 등의 부작용이 발생되고 있다. 이에 이를 줄이기 위한 연구 및 개발이 절실한 상황이다.

특히 췌도 이식의 경우 5년 이상의 장기 생착률은 20%를 하회하여 더욱 우수한 면역억제약물의 개발이 요구되는 상황이며, 유도요법 후 평생 유지요법으로 면역억제약물을 복용해야 하는 불편함이 상존하고 있어 유지요법을 줄여줄 수 있는 새로운 기전의 치료제 개발이 필요하다. 더욱이 발병빈도가 높은 자가면역질환의 경우 획기적인 치료제가 아직 개발되어 있지 않은 상황이다.

시장규모 측면에서 살펴본다면 장기이식의 부분에서만 그 규모가 5000억 원에 달하며, 자가면역질환의 경우는 60조 원으로 추산되고 있다. GBI Research에서 발행한 “Solid Organ Transplant Immunosuppressant Market to 2018”에 의하면 2004-2010년 동안 장기이식에 사용되는 면역억제제의 시장규모는 연평균 6.7%로 성장하였으며, 2010-2018년 동안에는 연평균 6.1% 성장하여, 2018년에는 전 세계 시장규모가 약 56억 달러에 이를 것으로 추정하였다.

특히 면역억제용 치료 항체는 동종 및 이종 장기를 이식할 때 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 류마티스관절염 등의 자가면역질환 치료에 이용될 수 있어, 경제적 가치가 매우 클 것으로 기대되고 있으며, GBI Research에서 발생한 “Autoimmune Disorders Therapeutics Market to 2017”에 의하면 자가면역질환 치료 시장 규모는 2002년 169억 달러, 2010년 302억 달러에서, 연평균 10.7% 성장하여 2017년에는 614억 달러에 이를 것으로 추정하였다.

송 대표는 “면역관용 유도를 위해 다양한 면역유도요법 치료제들이 사용되어 왔으나, 현재까지 사람을 포함한 영장류에서 충분히 효과적인 면역관용을 유도할 수 있는 방법은 골수이식 외에는 없다. 그러나 골수이식은 부작용이 너무 심해 매우 제한적인 상황에서만 적용 가능하다”며, 그 필요성을 역설했다.

장기이식, 골수이식 및 자가면역질환에서 면역관용의 유도는 장기간 면역억제제를 투여할 필요가 없으므로 현재 면역억제요법의 수많은 문제점을 해결할 수 있는 최선의 대안이 된다. 송 박사는 “면역관용 유도의 중요성은 쉽게 말해, 어렸을 때부터 봐온 가족에 대해 우리가 적으로 생각하지 않는 것과 같이 내 몸이 이식되는 장기를 적이 아닌 것으로 인식하게 하는 것”이라고 설명했다. 

“글로벌 라이센싱 아웃 통한 해외 판로 확보 및 국내 조기 시장 진입 목표”

2013년 2월 사업단의 지원 과제로 선정된 이후 안정적인 연구개발이 진행되고 있다. 현재 ▶ 항체치료제를 생산하는 세포주의 안정화 ▶ 치료용 항체의 정제공정 및 대량생산 공정확립 ▶ 영장류 동등 췌도 이식 유효성 검증 등의 연구를 수행하고 있다.

송 대표는 “비임상시험 완료 및 임상 1상 승인 후 국내 또는 해외 임상시험 수행하여 임상시험결과를 확보할 뿐만 아니라, 임상 1상 승인 후, 다국적 제약회사에 특허 라이센싱 아웃 및 공동 연구개발을 통한 해외 판로를 확보해 나갈 것”이라고 밝혔다. 또한 “이를 통해 국내 경우, 임상 2상까지 수행 후 희귀의약품으로 조기 시장 진입을 목표로 하고 있다”고 설명했다.

다이노나의 면역관용유도 치료항체가 성공적으로 개발되면, 동종장기이식을 좀 더 용이하게 할 뿐만 아니라, 이종장기이식을 가능하게 할 수 있으며, 현재 장기 이식을 필요로 하는 수많은 환자의 생명을 살릴 수 있다는 점에서 의학적 가치 및 사회에 미치는 공헌도는 매우 클 것으로 기대를 모으고 있다.

송 대표는 “치료용항체 후보물질을 통해 획기적인 면역 관용요법으로 인한 췌도세포의 안정적인 생착을 유도하여 제 1형 당뇨병 환자 및 췌도 이식이 필요한 말기 제 2형 당뇨병 환자의 치료에 큰 기여를 할 수 있다”며, “효과적인 면역억제항체의 개발은 동종 장기이식, HLA형이 일치하지 않는 골수이식, 및 동종 줄기세포 이식을 좀 더 용이하게 하고, 이종이식의 가능성을 높일 수 있을 뿐만 아니라, 자가면역질환의 치료에도 사용될 수 있을 것”이라고 말했다.

또한 현재 항체치료 비용이 매우 고가인 점을 고려할 때, 국내에서 치료용 항체의 개발은 항체치료 비용을 낮추어 국가 보건의료 재정 및 국민 개개인의 의료비 부담을 경감시킴으로써, 좀 더 많은 국민들이 혜택을 받을 수 있을 것으로 전망된다.

송 대표는 “빠른 속도로 치료 항체 시장 규모가 증가하는 점을 고려할 때, 국내 독자적인 기술로 개발되어 지적재산권을 보유한 후보물질을 보다 뛰어난 효능과 획기적으로 경감한 부작용을 보이는 치료제로서 산업화 한다면, 항체유래 바이오신약을 전 세계에 출시하는 바이오 강국으로서 면모를 강화하게 될 것”이라고 기대했다.

특히 다이노나는 본 연구과제와 관련하여 다국적 제약사와의 미팅을 지속적으로 진행하고 있어 향후 행보에 국내외의 관심이 쏠려 있다. 송 대표는 “다국적 제약사와 지속적인 미팅을 하고 있는 곳이 있고, 이 과정에서 우리의 부가가치를 더 높이기 위한 방안을 논의 중에 있다”며, “적극적인 제안이 온다면 긍정적으로 검토할 예정이다”고 밝혔다. 
 

“사업단에 바란다”

“과제 진행상황에 대한 결과보고가 매월 진행되는데, 사업을 관리하는 입장에서는 힘들겠지만 연구 진행기관에는 많은 도움이 된다. 특히 경험이 적은 우리 같은 벤처기업의 경우, 필요한 때 사업단의 가이드가 큰 도움이 된다.

과제 진행과정과 관련하여서는 영장류 유효성 실험을 위한 국내 네트워킹 활성화에 사업단이 일정 역할을 담당해줄 수 있다면 좋겠다. 항체는 영장류 실험을 꼭 해야 한다. 그런데 국내에는 영장류를 다루는 기관이 상당히 제한적이다. 영장류 실험이 가능한 곳이 몇 군데 있는데, 항체에 대한 경험이 적은 것은 물론이고, 그나마 다 독성이고 효능 실험을 할 수 있는 곳은 없다. 세계적인 추세에 따라 항체 연구는 앞으로 계속 증가할 것이고, 이를 대비해 국자 차원에서 네트워킹에 힘써주면 더 도움이 될 것이다.”