뇌졸중, unmet medical needs 증가

암에 이어 사망률 2-3위의 질환이자, 단일 질환으로는 사망률 1위를 기록하고 있는 뇌졸중.
뇌졸중은 크게 뇌혈관이 막히는 허혈성 뇌졸중 (뇌경색, ischaemic stroke)과 뇌혈관이 터지는 출혈성 뇌졸중 (뇌출혈, hemorrhagic stroke)으로 구분되며, 전체 뇌졸중 환자의 85%는허혈성 뇌졸중에 해당한다. 노인인구의 증가와 고혈압, 당뇨, 고지혈증 등 관련 질환의 증가로 유병률이 꾸준히 상승하고 있으며, 우리나라 역시 뇌졸중 발병률 세계 1위 나라로 식생활 습관의 서구화 및 급격한 노령화로 인한 허혈성 뇌졸중 환자들이 급증하고 있는 상황이다.
 
뇌졸중 치료는 원인이 되는 뇌혈전이나 뇌출혈에 의한 신경세포 손상이 진행되기 이전에 그 발생 원인을 제거해야 높은 치료효과를 기대할 수 있다. 뇌세포 보호계 약물은 뇌출혈 부작용에 대한 우려없이 뇌졸중 환자의 병세를 개선시켜줄 것으로 기대되기 때문에 단독 또는 병행요법으로 많은 연구가 진행되어 왔으나 아직 효과적인 치료제가 개발되지 못한 상황이며, 뇌졸중에 의한 뇌세포 손상은 매우 복잡하고 여러 요인이 복합되어 있어서 치료제 개발이 용이하지 않다.
 
이에 현재 허혈성 뇌졸중에 의해 야기되는 신경세포의 손상을 방지하는데 뚜렷한 치료효과를 보이는 약물은 아직 없으며, 치료는 대부분 혈전용해제 (thrombolytic agent)와 수술로 이루어지고 있으며, 항응고제 (anticoagulant), 혈소판 응집 억제제 (platelet aggregation inhibitor) 등 다양한 약물들이 이차예방에 사용되어 지고 있다. 시장성이 큰 치료제 분야임에도 불구하고 아직까지 미국 FDA에서 승인한 치료제는 혈전용해제인 tissue Plasminogen Activator (tPA)가 유일하다.
 
현재 상황을 살펴보면, 국내·외적으로 NMDA 수용체 길항제, 이온 채널 조절제, 항산화제 등 다양한 약물들이 뇌졸중 치료제로 허가를 받기 위해 임상시험 단계에 있으나, 임상적으로 유효성을 보이는 치료약물은 아직 개발되고 있지 않다. 지난 수십 년간 현대의학의 발전에도 불구하고, 현재까지 임상적으로 치료 효과가 우수한 약물이 없어 신규 치료제의 개발이 절실히 요구되고 있다.

새 기전·영장류에서의 임상적 효력 확인
 
전세계적으로 뇌졸중 치료제로 개발이 진행되어 온 100여개 임상약물들은 대부분 apoptosis를 차단하는 작용기작이었다.
그러나 뇌졸중 발병 후 초기 10시간 까지는 necrosis에 의한 뇌손상이 주로 일어나기 때문에 임상적으로 큰 효과를 보기 어려웠다. 이에 허혈성 뇌졸중의 병리학적 기전에 의해 발생하는 apoptosis와 necrosis를 동시에 차단할 수 있는 PARP 저해제가 새로운 치료수단으로 제시되었고, 현재 세계적으로 이와 관련한 연구가 진행되고 있다.

이와 관련 국내에서도 뇌졸중 치료제의 First In Class를 목표로 치료제 개발에 박차를 가하고 있는 곳이 있다. 범부처신약개발사업단의 지원을 받아 연구를 수행 중인 제일약품의 ‘신규 뇌졸중 치료제 JPI-289의 임상 Ⅰ상 개발 연구’가 바로 그것.
 
JPI-289의 경쟁력은 PARP-1 저해 활성을 가진 새로운 기전의 약물이라는데 있다. PARP-1 저해제는 뇌졸중으로 인해 발생하는 뇌세포의 괴사로 인한 세포사멸 (necrosis) 및 apoptosis 와 inflammation을 동시에 억제할 수 있어 기존에 개발이 시도되었던 약물들과는 달리 임상시험에서 허혈성 뇌졸중 환자들을 대상으로 치료 및 뇌신경세포 보호효과를 보일 수 있을 것으로 기대를 모으고 있다.

김정민 제일약품 중앙연구소 연구소장(사진)은 “JPI-289의 작용기전인 PARP-1 저해제는 MP-124에 의해 사람의 뇌와 가장 유사한 영장류 (monkey) 동물모델에서 효력이 있음이 유일하게 입증됨으로써, 임상적효력 (Clinical Proof of Concept)을 보여줄 가장 유망한 작용기전으로 기대되고 있다”고 강조했다. 특히 그는 뇌졸중 치료제 개발에 있어 우월성을 확보하기 위해서는 tPA (tissue Plasminogen Activator)와의 병용시의 효과도 중요한 척도가 되는데 JPI-289는 tPA 병용 연구로 임상 디자인이 되어 있다는 점, 그리고 독성연구에서도 부작용이 거의 없을 것으로 예상되는 점 등에서 경쟁력이 있을 것으로 부연했다.  
 
또한 JPI-289는 물에 대한 용해도가 뛰어나다. PK시험 결과 물성이 우수하여 단회투여만으로도 SD rat 뇌졸중 동물모델에서 뇌경색 용적 (infarct volume)을 유의적으로 감소시켜, 신속한 투약과 치료가 요구되는 급성기허혈성 뇌졸중 환자에게 적합한 치료약물이 될 수 있다는 것이 연구진의 설명이다.

김 소장은 “JPI-289는 뛰어난 용해도로 인해 30분에서 1시간 간격으로 투여할 수 있다'고 강조했다. 이는 24시간 경과를 지켜봐야 하는 경쟁약물 대비 엄청난 경쟁력을 가진 것이 된다.
이어 그는 “JPI-289의 비교적 높은 생체이용률 (66%)과 용해도 등을 고려할 때 주사제뿐만 아니라 경구제로도 개발이 가능하여 퇴원 후에도 입원할 필요 없이 복용이 가능하므로 환자의 복약순응도를 높일 수 있다”며 적응증 확대에 대한 가능성도 주목할 만한 경쟁력으로 지목했다.

연구 디자인의 차별화 전략_MD들과의 적극적 연계
 
현재 제일약품에서 진행하고 있는 PARP-1 저해 활성을 가진 새로운 기전의 약물 연구와 관련해서는 막강한 경쟁자가 존재한다. 그럼에도 불구하고 JPI-289 연구가 First In Class를 목표로 할 수 있는 이유는 앞서 언급된 연구과제의 경쟁력과 더불어 경쟁약물 대비 연구 진행 속도가 빠르다는 것과 전략적인 임상디자인에 있다.
 
최근 몇년 전만해도 경쟁약물과의 개발 격차는 4-5년 정도였다. 이에 제일약품은 최대한 빠른 속도록 진행할 수 있는 임상 방법을 예상하여 추진하였고, 그 결과 두 약물 간의 격차 1년 정도로 줄어들었다.
또한 키 오피니언 리더인 임상의사들과의 유기적 관계를 통해 POC를 확보할 수 있는 전략적인 임상디자인을 진행하고 있는 것도 제일약품만의 경쟁력으로 손꼽히고 있다.

김 소장은 “키 오피니언 리더인 MD들과의 오랜 미팅으로 뇌졸중 치료제 개발에 있어 포인트가 어디에 있는지 알게 되었다”며, “임상은 과학이라기 보다는 아트다. 기술에 가깝다는 것이다. 효과가 확실히 드러날 수 있는 환자군을 구성하는 것은 성공적인 임상시험을 할 수 있는 가장 확실한 방법이 된다”고 강조했다.
 
'JPI-289 연구 시장성 크다'

제일약품은 한국식품의약품안전처 (KFDA)로부터 건강한 성인을 대상으로 한 임상시험계획을 승인받아 임상 Ia (SAD, Single Ascending Dose)시험을 진행중이다. 현재 임상Ⅰa 마무리 단계에서 올 하반기에는 IND/IRB 변경을 승인받아 임상 Ib (MAD, Multi Ascending Dose)시험에 진입할 예정이다.

이어 임상 IIa에서 tPA와 병용투여하여 임상적 POC를 확보한 후 해외 big pharm과 L/O 및 공동개발을 추진하는 동시에 국내에서의 조속한 상용화를 진행한다는 것이 향후의 계획이다. 

김 소장은 “2a에서 국내 키오피니언 리더들과 함께 서울을 포함해 주요 대도시의 10개 광역뇌심혈관센터를 활용해 대상 환자군을 정하고 최대한 빨리 임상을 실시할 계획”이라며, “이어 POC 자료를 바탕으로 빅파마와의 라이센싱과 국내 개발도 동시 진행하는 투 트랙으로 가는 것이 전략이다”고 밝혔다. 아울러 많은 빅파마들과의 미팅을 통해 적응증 확대에 대한 제안을 많이 받았다는 그는 '연구자체가 가지고 있는 시장성에 있어서는 인정을 받았다'며, '안질환을 비롯하여 건선, 류마티스 관절염 등에 대한 적응증 확대도 적극적으로 고려해 나갈 예정이다'고 덧붙였다.

'사업단에 바란다'

이동호 단장님을 비롯하여 전문위원들이 전문성을 가지고 연구책임자와의 과제 성숙을 위해 전력을 다해 일 해주는 부분에 대해서는 감사한 마음을 가지고 있다. 그러나 실제 연구를 진행하면서 발생할 수 있는 여러 논의의 안건들에 대해 보다 유연성이 필요하다.