류마티스 관절염은 발병 원인이 다양하며, 아직 정확한 발병기전이 규명되지 않아 현재까지도 질병 특이적인 치료제의 개발이 무엇보다 필요한 분야이다. 통계에 따르면, 노령화 사회가 지속되면서 류마티스 관절염 환자는 2020년까지 지속적으로 증가될 것으로 예상되고 있다. 2010년 주요 7개국(미국, 일본, 프랑스, 이탈리아, 독일, 스페인, 영국)에서 조사되어진 보고서에 따르면, 약 460 만 명 이상이 류마티스 관절염을 앓고 있을 것으로 예측되었으며, 2019년에는 환자 수가 520 만 명에 이를 것으로 추산된다.

현재 류마티스 관절염 치료에 가장 보편적으로 사용되고 있는 것은 생물학적 치료제로 다수의 TNF 저해제가 판매되고 있지만, TNF 억제제에 반응이 불충분한 환자의 비율이 높게 보고되고 있으며, 면역력 감소에 따른 기회 감염을 증가시키기 때문에 안전성 문제에서 완전히 자유롭지 못하다는 한계를 가지고 있다. 또한 약제에 대한 내성 환자들이 꾸준히 나타나므로 안정성과 효능 측면에서 여전히 문제가 제기되고 있다. 따라서 향후 질병 특이적인 치료제 개발의 필요성은 더욱 강조되고 있다.
 

이 같은 미충족 수요로 인해 다국적 기업들에서도 기존의 TNF-α 억제제와는 다른 신규 작용 기전을 가지는 생물학적 제제 개발에 주력하고 있으며 임상 시험 결과를 통해 그 효능이 확인되고 있는 상황이다. 이와 관련 숙명여자대학교 조대호 교수(사진)는 “TNF-α 기전에 대해 독립적인 메커니즘을 타겟으로 하여 TNF-α 억제제에 반응성이 낮은 류마티스 관절염 환자군에서도 치료 효과가 탁월하면서 보다 나은 안전성을 지닌 류마티스 관절염 치료 바이오 신약 개발 연구에 대한 갈증이 크다”고 강조했다.

범부처신약개발사업단의 지원을 받아 조 교수가 주도하는 ‘사이토카인 유래 펩타이드 SIS-1을 이용한 관절염 개선 선도물질 도출’ 연구는 이같은 미충족 의학적 수요에 맞춘 연구다. 자가면역현상을 주요기전으로 하는 만성, 전신성 염증질환인 류마티스 관절염 개선 선도물질 도출을 최종목표로 한다.

선행연구를 통해 관절염 개선 가능성을 가진 유효물질을 확보하였으며, 현재는 관절염 동물 모델에서 양성대조군 (Enbrel) 대비 SIS-1에 의한 관절염 개선 최적 효능을 확립하고, Erdr1/SIS-1에 의한 염증성 사이토카인 억제 기능 검증, 후보 타겟 선정 및 관련 메커니즘을 확립하는 연구를 진행 중이다.

조 교수는 본 연구와 관련하여, “류마티스 관절염의 발병 과정 중 IL-18은 시작 단계부터 관여하여 다양한 면역세포의 활성 및 IL-17과 IL-32 등의 염증성 사이토카인을 유도한다고 알려져 있다. 이를 바탕으로 TNF-α 독립적으로 IL-18 → IL-32/IL-17 axis를 억제할 수 있는 차별화된 접근 방법으로 류마티스 관절염 전반을 조절할 수 있는 치료제를 개발하고자 한다”고 소개했다.

이같은 측면을 고려해 선택한 것이 바로 펩타이드 의약품으로의 개발이다. 펩타이드 신약은 상대적으로 크기가 작아 보다 적은 부작용으로 높은 활성도를 보이는 장점이 있다. 여러 치료제의 혼합 처방시에도 다른 약물과의 부작용 없이 효과를 극대화 할 수 있으며, 생체 내의 축적 가능성이 낮아 독성이 상대적으로 적게 일어날 것으로 예측된다. 이 외에도 합성이 용이하여 다양한 변화 유도를 통한 다량의 지식재산권 확보가 가능하며 생산 단가가 낮기 때문에 이를 통해 고부가가치를 창출할 수 있을 것으로 기대되면서 글로벌 제약사에도 이와 관련한 많은 연구가 이뤄지고 있다.
 
조 교수는 “SIS-1 펩타이드를 이용한 류마티스 관절염 치료제 개발은 기존과 차별화된 면역학적 기전을 가지는 표적치료제로 안정성 및 효능에 있어서도 우월성을 보이고, 기존 치료제에 불응하는 환자군까지 치료할 수 있는 토종 펩타이드 신약 개발이 될 것”이라고 기대했다.
 

조 교수는 현재 류마티스 관절염 치료 가능성을 보이는 SIS-1 fragments 최종 선도물질 3종을 선정하는 lead generation 진행에 주력 중이다.
 
특히 주목할 점은 학교 및 임상 전문가 등 각 분야 전문가들이 참여하여 구축된 공동 연구 시스템을 이용한 연구로 추진되고 있다는 점이다. 숙명여자대학교, 일양약품, 그리고 삼성서울병원이 협력한 SIS 면역학 연구센터를 통한 융합형·네트워크형 시스템을 기반으로 보다 체계적인 연구개발을 추진함으로써, 시간과 비용적인 면을 절감하여 공동 연구의 효율성을 극대화한 것이다.
 
신약 허가에 필요한 다양한 항목의 테스트(설치류 내 독성평가, 예비 in vivo PK test 등)를 충족시키는 펩타이드 선정을 위하여 ‘Lead optimization’과정을 거치고, 전임상 및 임상 단계로의 진입을 준비하기 위하여 주사제형 개발을 추진할 계획이라는 것이다. 

조 교수는  “최종적으로 류마티스 관절염 환자 중에서 TNF-α 억제제에 반응성이 없는 환자군을 타겟으로 효율적인 관절염 치료효능을 지닌 펩타이드 신약을 산출하고자 한다”면서 “이 과정에서 상업적 적합성과 기능적 효율성을 높이기 위하여 제약회사로의 기술이전을 고려하고 있다”고 밝혔다.

국내외 제약회사와의 공동연구 및 지속적인 교류를 통해 국내 기술이전을 진행 중이며, 기술이전 과정을 거쳐 lead optimization 이후의 과정을 진행할 예정이라는 것이다. 

또한 그는 “지난해 범부처신약개발사업단 지원 과제로 선정되면서 원천기술의 우수성을 인정받은 것에 힘입어, 최근 싱가포르 난양공대와 신약 개발 국제공동연구프로젝트 추진 계약이 성사되었다”며, 연구의 글로벌 신약개발 성공 가능성 제고는 물론 글로벌 네트워크를 통한 지속적인 교류를 기반으로 글로벌 기술이전의 가능성 또한 긍정적으로 내다봤다.
 
조 교수는 “난양공대는 최근 의대와 공대를 합친 Nanyang Institute Technology in Health and Medicine(NITHM)을 설립해 스마트 약물전달시스템 등의 실용화 기술개발에 주력하고 있는 곳”이라고 소개하며, “국내 바이오 의약품의 기술개발 활동이 미미하고 거의 모든 바이오 의약품 및 관련 소재들을 수입에 의존하는 상황에서 국제공동연구 프로젝트를 추진하게 된 것은 의미 있는 일”이라고 설명했다. 그는 “후보물질과 원천기술을 확보한 숙명여대와 기술 산업화 및 업그레이드에 강점을 가진 난양공대가 협력해 공동연구의 시너지 효과를 극대화시킬 수 있을 것으로 기대된다”고 덧붙였다.

실제로 이번 계약으로 조 교수는 기존 주사제형으로의 개발에 더해 경구용까지 확장한 연구로 진행되게 됐다. 아울러 관절염 치료제 개발뿐 만 아니라 유사한 병증 과정을 보이는 다양한 염증성 자가면역 질환에도 적용시킴으로써 SIS-1 fragment의 활용 범위를 넓히고, 이러한 적응증 추가를 통해 보다 넓은 시장성을 확보하겠다는 계획이다. 
 

“범부처전주기신약개발사업 과제의 경우, 연구계획서 작성 단계에서부터 체계적인 마일스톤 작성을 통해 보다 효율적으로 연구를 수행할 수 있다는 장점이 있다. 특히 사업단의 지속적인 월별 과제 현황 follow up을 통해 현재 진행 단계를 쉽게 파악할 수 있어 향후 계획을 수정 및 보완하는데 크게 도움이 되고 있다.

또한 사업단 차원에서의 적극적으로 세미나 및 포럼을 개최하여 다양한 제약 회사와의 교류 기회를 제공해 주는 부분도 과제 진행에 도움이 된다. 아울러 사업단의 홍보자료 및 소식지를 통해 신약 개발과 관련한 최신 동향을 파악할 수 있다는 측면도 장점이다.

무엇보다 범부처신약개발사업 선정 후, 기존 본 과제의 라이센싱 아웃을 추진 중인 제약회사 이 외에도 다양한 국내 및 국제 대형 제약회사의 지속적인 contact이 이루어지고 있다는 점이 연구자 입장에서는 가장 반갑고 감사한 점이다.

반면 아쉬운 점은 실제로 연구를 수행함에 있어서, 계획된 마일스톤의 예상 결과와 다르게 새로운 연구 결과가 창출될 수 있는데, 월별 과제 현황 보고 시 계획서상의 마일스톤에 따라 수치화된 결과만을 제시해야 하는 점이다. 새로운 결과에 대한 가능성이 배제될 수 있기 때문에 연구자의 입장에서 다소 비현실적인 면이 될 수 있어 사업단이 이와 관련한 개선방안을 고민해 주길 바란다.“