1차, 2차 치료 한계 극복한 류마티스 관절염 치료제 개발 도전

First-in-Class 신약 후보물질인 CKD-506, 1차 치료제와의 극적 병용 효과 확인

경구용 저분자 화합물, 비용 절감 및 환자 편의성 제고…biologics 약물 단점 해결

 

전 세계 인구의 1%가 앓고 있는 류마티스 관절염. 현재 류마티스 관절염 치료에 가장 많이 사용되는 약물은 methotrexate이다. 그러나 1차 치료제로 사용되고 있는 methotrexate가 투여 3개월 후 약효를 평가하는 시점에서 30~40%의 환자들에서 내성이 발생하며, 이를 장기간 사용하는 경우 내성 환자 비율이 80%에 이르는 것으로 보고되고 있다. 이에 최근에는 높은 내성 발생과 간독성 등의 치명적 부작용을 가지고 있는 methotrexate에 대한 반응이 좋지 않은 환자들에게 CTLA4-Fc 또는 TNFα 중화 항체 등의 biologics를 병용으로 사용하는 환자들의 비율이 점차적으로 증가하고 있다.

 

그러나 정확한 원인은 밝혀지지는 않았지만 biologics 약물에 대해서도 내성 환자들이 나오고 있다. 이러한 문제 해결을 위해서 현재 biologics 투여 후 6 개월에서 1년이 경과한 시점에서 약물 투여를 중단하고도 증상 재발을 막을 수 있는 지에 대한 임상도 진행되고 있으나, 아직은 확인된 바가 없고, biologics 약물의 특성상 높은 가격과 주사제로 투여를 해야 한다는 점 등 여러 가지 측면에서 치료제로서의 한계가 지적되고 있다.

 

“차세대 류마티스 관절염 치료제는

1차 치료제인 Methotrexate의 부작용을 줄이고

biologics 약물을 대체할 수 있는

경구용 신약 개발이 필요하다.”

 

사업단의 지원을 받아 ㈜종근당에서 개발하고 있는 ‘HDAC6(히스톤탈아세틸화효소6) 선택적 저해제 CKD-506의 류마티스 관절염 치료제 개발’ 연구는 Methotrexate와 biologics 약물에 대한 내성으로 증상이 개선되지 않는 류마티스 관절염 환자를 타겟하고 있으며, 경구용 치료제로의 개발을 목표로 한다. 본 연구는 현재 First-in-Class 신약 후보물질인 CKD-506의 임상 1상 IND 승인을 위해 필요한 비임상 연구와 임상 1상 이후 임상 대상 환자군 선별에 필요한 논리 개발을 위한 약리 실험을 수행하고 있다.

 

종근당 효종연구소 최영일 수석연구원(사진)은 “in vivo 약효 실험에서 CKD-506과 류마티스 관절염 치료의 1차 약물인 methotrexate와의 극적인 병용 효과를 확인했다”며, “이는 기존 류마티스 관절염 치료제의 문제를 해결할 가능성을 확인한 것”이라고 설명했다.

 

또한 “CKD-506은 TNFα 발현 억제를 통한 염증 감소와 CTLA4 발현 증가를 통한 면역 조절 기능 강화를 주요 기전으로 하고 있는데, 이는 2차 약물인 biologics와 동일한 작용 기전으로 이미 기존 biologics 약물에 의해 약효가 확인된 것”이라고 강조했다. 특히 높은 가격과 주사제로 투여를 해야 하는 단점을 가진 biologics 약물과 달리 비용 절감이 가능하고 환자 편의성을 해결하기 위한 경구용 신약으로 개발이 진행되고 있는 점은 CKD-506의 글로벌 경쟁력이다. 최 수석연구원은 “methotrexate의 사용량을 줄이고 동시에 biologics 약물을 대체할 수 있는 획기적인 경구용 치료제가 될 수 있을 것”이라며 “2차 약물인 biologics 사용 환자들 또는 biologics에 내성을 보이는 환자 및 methothrexate 내성 환자들도 모두 타겟 환자군이 될 수 있다”고 밝혔다.

 

최근 미국 FDA 허가를 받아 시판되고 있는 경구용 저분자 화합물이 없지는 않다. 그러나 그마저도 LDL 콜레스테롤 증가 및 발암 위험 등이 보고되어 유럽에서는 허가를 받지 못한 상황이다.

 

CKD-506의 우수한 약효와 함께 약물의 안전성 입증을 위한 연구에 집중하고 있다는 최 수석연구원은 “CKD-506은 TNFa 억제와 CTLA4 증가라는 이중 기전을 한 가지 화합물이 가지고 있기 때문에 기존 Biologics 약물 2가지를 병용하는 효과를 CKD-506 하나로 대체할 수 있을 것”이라며 글로벌 시장에서의 경쟁력을 강조했다.

 

막강한 자가 면역 질환 시장 규모,

적응증 확대 가능성도 커

 

자가 면역 질환은 면역 시스템 이상으로 인해 면역 세포들이 정상적인 신체 기관에 염증을 유발하거나 세포를 죽이는 질환이다. 그 원인에는 병원체 감염, 자외선 등에 의한 체내 단백질 변형, 활성 화합물에 의한 단백질 변형, HLA type이나 면역 조절 유전자 발현 이상 등과 같은 유전적 요인 등이며, 류마티스 관절염, Inflammatory bowl disease, 다발성 경화증, 1형 당뇨병 등이 포함된다.

 

자가 면역 질환의 환자 규모는 전 세계 인구의 20%로 알려져 있으며 향후 지속적인 환자 증가 예상되고 있다. 2013년 자료에 의하면 전 세계 시장 규모는 2010년 340억 달러에서 2016년 550억 달러로 성장하고 CAGR은 7.2% 정도가 될 것으로 예상됐다. 전 세계 시장 중 미국 시장이 가장 크며 그 비율도 2016 년까지 44% 정도를 차지할 것으로 예상되며, 두 번째 큰 시장은 유럽이고 2016년까지 28% 정도를 차지할 것으로 예상된다.

 

일찍이 면역 억제 효과가 확인된 HDAC 저해제가 치료제 개발로 활발한 연구가 이뤄지지 못한 이유는 비선택적 HDAC 저해제로 11개 HDAC을 대부분 억제하면서 심장 독성, 심각한 피로, thrombocytopenia와 같은 부작용이 나타났기 때문이다.

 

최 수석연구원은 “앞서 비선택적 HDAC 저해제의 면역 조절 기전이 HDAC6와 관련 있다는 보고가 발표되었고, 동물실험을 통해서도 HDAC6 선택적 저해제는 아무런 부작용이 관찰되지 않는 것을 확인하였다”라며, “관절염 치료 효과는 보존하면서 비선택적 HDAC 저해제의 부작용을 피할 수 있는 HDAC6의 선택적 억제가 신규 표적으로 제기되었다”고 설명했다.

 

최 수석연구원은 “CKD-506의 류마티스 관절염 치료 효과가 입증된다면 염증성 장질환 등 다른 자가 면역 질환으로의 적응증 확대 가능성도 크다. 이에 개발단계에서 치료제가 아예 없는 질환들에 대한 전략적 접근도 고려하고 있다”고 말했다.

 

이어 그는 기술이전과 관련한 계획에 대해서도 “임상 1상 완료 이후 글로벌제약사에 기술이전 하는 것을 목표로, 글로벌제약사와의 파트너십 또는 기술이전을 통해 임상 비용의 최소화 및 글로벌 판매 네트워크 구축을 위한 전략도 추진 중”이라고 밝혔다.

 

전문적인 선정평가/관리

사업단만의 경쟁력

 

과제 연구책임자로서는 범부처신약개발사업단에 과제를 지원하고 선정평가를 받는 과정에서 수행 중인 과제에 대해 전문가들의 의견을 받을 수 있었던 것이 좋았다. 평가와 협약까지 완료하는 과정에서 까다롭긴 했지만 연구단계, 연구내용, 연구비 등 지원을 유연하게 지원하는 부분이 인상적이다.

또한 선정된 이후에도 과제를 진행하는 과정에서 지적되는 부분을 개선해 나가는 것이 많은 도움이 됐다.