뛰어난 선택성, 우수한 약효로 First-In-Class 도전

에스티팜, 비임상시험 후보물질 검증 단계...기존 대장암 치료제의 단점 개선 기대

 

최근까지 항암제 개발의 패러다임은 선택적 kinase 저해제(inhibitor)를 통한 환자 맞춤형이었다. 이러한 kinase 저해제들은 특정 돌연변이(mutation)를 가지는 환자군에서 우수한 효능을 나타내어 지금까지 여러 가지 kinase 저해제들이 개발되었고 사용 중에 있다. 그러나 최근 이러한 화합물들에 대한 다양한 부작용 사례들이 보고되면서 기존 kinase 저해제와는 다른 새로운 생물학적 타겟을 이용한 항암제의 개발이 요구되고 있으며, 특히 세포내의 신호전달계에서 가장 중요한 윈트 신호전달 경로(Wnt signaling pathway)를 조절할 수 있는 새로운 인자의 발견 및 이의 조절을 통한 보다 선택적이며 효과적인 항암제의 개발이 요구되고 있다.

 

특별히 대장암 치료 분야에서 윈트 신호전달 경로 조절을 통한 보다 선택적이며 효과적인 항암제 개발이 핫 이슈로 떠오르고 있다. 범부처신약개발사업단이 지원하고 있는 에스티팜의 연구는 윈트 신호전달 경로에 관여하는 것으로 알려진 ‘Tankyrase 저해제를 이용한 항암제 후보물질 개발’ 연구로, 대장암 치료제로의 개발에 목표를 두고 있다.

 

본 과제는 에스티팜이 한국화학연구원, 서울아산병원 아산생명과학연구원 신약개발지원센터 등 다양한 연구기관들과의 협력을 통해 도출한 성과물에 대해 범부처신약개발사업단의 지원을 받아 후보물질 도출에 나선 것이다.

 

 

“미충족 의학적 수요에 맞는 ‘혁신성’이 핵심 경쟁력”

 

현재 대장암에 일반적으로 사용되는 항암제로는 주사제인 이리노테칸, 옥살리플라틴 및 유에프티, 경구용 약제로써의 카페시타빈과 같은 플루오로피리미딘계 약물 등이 널리 이용되고 있으며, 최근에는 표적치료제로써, 암에 주로 발현하는 수용체나 혈관을 타깃으로 한 세툭시맙이나 베바시주맙과 같은 신약이 개발되어 사용되고 있다.

 

그러나 주사제들의 경우 소화기 위장관계 독성 및 탈모 등의 부작용이 보고되고 있으며, 표적치료제의 경우도 세포독성을 동반하지 않는다는 장점은 있으나, 대상 환자군의 적용 및 광범위한 효과 미비, 막대한 경제적 부담 등의 한계로 치료시장에서 충분한 대안이 되지 못하고 있다.

 

다양한 연구논문들을 통하여 Tankyrase 조절에 의한 윈트 신호전달 경로와 대장암과의 연관성이 입증되었고, 이에 대한 관심이 높아지면서 관련한 약물 개발이 활발히 이루어지고 있으나 현재까지 임상에 진입한 화합물은 없는 것으로 알려져 있다.

 

에스티팜의 연구책임자인 김경진 연구소장(사진)은 “기존 화합물에 비해 약효성, 선택성, 및 약물성이 증가된 화합물만이 대장암 치료에 있어 높은 미충족 의학적 수요에 대한 답을 제시할 수 있을 것”이라고 말했다.

 

이것은 본 과제를 통해 에스티팜이 주목하고 있는 내용이기도 하다. 김 소장은 “본 과제는 현재 적절한 치료제가 없는 대장암 환자군의 10명 중 4~5명 꼴로 나타나는 KRas 돌연변이 유전자형 환자들과 어비툭스에 반응하지 않는 추가 환자군에 대한 치료제 개발에 그 목표를 두고 있다”고 소개했다.

 

현재 본 연구는 항암제로써 tankyrase 저해제의 공정연구 및 시료생산, 용해도 개선연구, 약물동력학 연구, 예비비임상 연구, 유효성연구를 성공적으로 완료하고, 비임상시험 후보물질로써의 검증단계 연구를 수행 중이다.

 

김 소장은 “연구를 통해 확인된 뛰어난 tankyrase에 대한 선택성과 대장암 동물모델에서의 우수한 효과, 혁신신약으로서 경구용 저분자 후보물질을 확보한 점 등은 과제가 가진 핵심적인 경쟁력이다”라고 말했다. 이어 그는 “현재 진행 중인 연구가 성공적으로 완료 될 경우 Tankyrase를 타겟으로 하는 합성신약의 First-In-Class가 될 가능성이 높다”며 기대감을 드러냈다.

 

에스티팜은 유효성과 독성에 대한 부분으로 신규약물 뿐 아니라 복합제로서의 역할까지 고려한 세포주를 결정하여 실험에 나서고 있다. 현재 과제 단계로 보면 후보물질 도출이지만 실제로 연구내용을 살펴보면 전임상 연구에 준하는 실험을 진행하고 있다고 소개한 그는 “사업단과 함께 하는 연구계획서엔 없지만 복합제 연구도 진행하고 있으며, 이 과정에서 상당한 효능을 나타내고 있어 본 과제에서 요구하는 데이터가 완료되면 바로 전임상 연구에 돌입할 수 있을 것으로 보고 있다”며, “다른 inhibitor와 복합제로서의 높은 시너지 효과 또한 약물에 대한 기대치를 높이는 데 기여하고 있다”고 강조했다.

 

 

“신뢰 기반의 글로벌 네트워크, 글로벌 기술이전 지원군”

 

대장암 환자는 국제적인 추세로 볼 때, 그 수가 지속적으로 유지되고 있기 때문에, 2011년을 기준으로 2020년까지 향후 10년간의 글로벌 대장암치료제 시장은 꾸준한 수요가 있을 것이라고 예상된다.

 

특히 대장암 환자에서의 KRas mutant 비율(40%)과 Erbitux의 글로벌 시장에서의 매출액(2.6억 달러)을 근거로 할 때, 효과적(뛰어난 효능)이고 편리하며(경구제제), 경제성(가격경쟁력)을 앞세운 새로운 신약의 개발로 최소 1.73억 달러 ($173 Million)의 매출을 확보할 수 있을 것으로 예측된다.

 

김 소장은 “전체 비율을 고려하면 KRas 돌연변이 유전자형 환자들과 어비툭스에 대한 무반응 환자군의 합은 전체 대장암 환자의 65%를 차지하고 있으며, 이와 관련한 치료제 시장은 세계적으로 약 3.5억 달러(4천2백억 원)에 이를 것으로 예상된다”고 말했다.

 

본 과제는 비임상시험 후보물질로써의 성공적인 검증을 완료하고, 이어서 (GLP) 비임상시험을 진행한 후, 해외 제약사와의 임상시험을 위한 공동연구, 기술이전, joint venture를 통한 사업화에 나선다는 전략이다.

 

에스티팜은 ‘Virtual R&D(최소한의 내부 핵심역량을 중심으로 다양한 외부 전문기관을 적극 활용하는 연구개발 기법)’ 로, 오픈이노베이션으로 과제를 성숙시켜 임상2상 또는 그 이전에 기술이전 한다는 신약개발 전략을 가지고 운영되고 있다. 특히 회사에 자체 cGMP 공장을 보유하고 있는 국내 몇 안되는 회사 중 하나이기도 하다. 김 소장은 “기관의 특성상 초기단계부터 대량 생산 패키지를 모두 만들어 기술이전 할 수 있는 회사 내부 역량을 가지고 있다”며, “이를 바탕으로 신약개발 과제의 성공적인 기술이전과 더불어 기술이전 대상 의약품의 원료를 생산, 공급하는 방식의 비즈니스 전략을 추진할 것”이라고 밝혔다.

 

이와 더불어 오랜 글로벌 CMO 비지니스로 쌓인 다양한 외국 제약사 및 바이오텍 회사들과의 풍부한 네트워킹을 바탕으로 한 파트너십을 구축하고 있다는 점 또한 기술이전에 있어 지원군 역할을 톡톡히 할 것으로 기대했다. 그는 임상 1상까지는 해야 기술이전에 대한 본격적인 논의를 시작할 수 있는 추세 속에서 내년부터는 진행 중인 과제를 가지고 적극적인 파트너링이 가능 할 것으로 내다봤다.

 

김 소장은 “미국, 유럽, 중국 등에 대한 다양한 글로벌 제약사들과 기존의 네트워크를 활용하여 전임상 및 전임상 이후의 사업 전략에 대한 논의를 진행 중이다”라고 밝혔다.

 

 

“사업단에 바란다”

 

과제를 선정하고 지원하는 방식에서는 사업단의 컨셉이 굉장히 우수하다. 특히 초기 후보물질의 hit 도출 과정부터 전임상과 임상시험에 이르는 전주기 신약개발 과정을 마일스톤 중심으로 연계할 수 있는 사업단의 연구지원 방식은 다양한 단계의 후보물질을 보유하여 신약개발 파이프라인을 추구하는 에스티팜과 같은 연구기관에게 매우 매력적인 모델이다. 글로벌 회사들과의 미팅에서 사업단의 모델을 소개하고 함께 연구를 수행중이라는 이야기를 하다 보면 대부분 매우 흥미로워들 한다.

 

사업단이 가진 경쟁력은 전주기를 지원한다는 것이고, 이 같은 사업을 수행할 수 있는 인프라와 경험이 구축되어 있다는 점이다. 시스템 자체가 견고하기 때문에 신약개발의 국가 경쟁력 제고에 기여할 수 있는 가능성 또한 크다고 생각한다. 특히 초기 연구에서는 펀드 자체의 의미 보다 리스크 쉐어링 의미가 더 큰 경우도 있다. 사업단에서 초기단계도 같이 빌드 업 한다는 생각으로 논의하고 그런 관점으로 커나간다는 생각을 가져주길 바란다.

 

주관기관의 입장에서는 사업단에 과제 계획서 제출 이후, 발표평가와 현장실사 등에 대한 피드백이 오고 가는 과정들은 연구 방향 설정에 큰 도움이 되었다. 특히 신약개발은 타이밍이 중요한데, 사업단은 보통 지원금과 연구기간을 한정하여 제시되는 타 국가 과제들과 달리 연구시점과 내용에 유연하다는 것은 막강한 경쟁력이다. 이에 더하여 지원과제들이 공통적으로 추구하는 기술이전, 기술가치평가 등에 대한 사업개발 분야 지원사업의 구체적인 계획과 일정 등이 빠른 시일 안에 확정되어 관련하여 많은 도움을 받을 수 있기를 바란다.

 

그러나 관리에 있어서 유연성이 더 있으면 좋겠다. 마일스톤에 맞춰 모든 것을 계획하는 것은 맞는데, 연구를 하다보면 불가피한 변동사항이 생긴다. 특히 초기단계 연구를 진행하다 보면, 각 연구항목의 결과에 따라 다음 시험항목의 내용을 변경하여야 하는 경우가 있다. 전체적인 규모에서 큰 변화가 없다면 항목변경 등에 대해 주관기관에 유연성을 더 부여해 주었으면 좋겠다.