강력한 진통 효능·안전성 보유한 신개념 진통제 개발

올리패스 “OLP-1002”, SCN9A에만 결합하는 선택성 탁월

 

유전적으로 화상, 자상, 타박상 등 부상에 수반하는 통증을 전혀 느끼지 못하는 사람들이 있다. SCN9A의 기능상실 돌연변이를 보유한 이들이다. 이 사람들은 통증을 전혀 느끼지 못하지만 후각을 제외한 다른 인지기능 및 감각 기능은 정상인과 별반 차이가 없다. 이에 새로운 통증치료제로서 관련한 가능성을 염두에 둔 신약개발에 지난 10년간 수많은 제약사들의 집중 투자가 이뤄졌다. 그러나 기대에 못미치는 효능, 다양한 부작용 등 여러 가지 한계에 부딪히며 아직 뚜렷한 성과로 이어진 예는 없다.

 

이와 관련해서 국내에서는 올리패스에서 수행하고 있는 “OLP-1002”에 대한 연구가 있다. 올리패스는 범부처신약개발사업단의 지원을 받아 ‘신개념 진통제 SCN9A 안티센스 올리고핵산 “OLP-1002”에 대한 비임상 안전성 평가’를 진행하고 있다. 본 연구는 타 연구들과는 차별화 된 경쟁력을 입증하기 위한 효능 및 안전성 확보 연구에 박차를 가하고 있다.

 

미비한 효과와 다양한 부작용에 발목 잡힌 통증 치료

 

“OLP-1002”는 SCN9A 유전자의 전사를 차단하여 sodium channel subtype Nav1.7의 발현을 선택적으로 억제하는 안티센스 올리고핵산 진통제(antisense oligonucleotide, ASO)로서 기전상 편두통을 제외한 대부분의 통증에 우수한 치료 효능이 있을 것으로 기대된다. 그러나 올리패스는 미충족 의학적 수요와 시장 잠재력이 높은 당뇨, 대상포진, 척추손상 등에 수반되는 신경손상성 통증 및 관절염 통증을 대상으로 개발할 예정이다.

 

당뇨, 대상포진, 척추 손상 등에 수반되는 신경손상성 통증에는 Pfizer 사의 Lyrica, Eli Lilly 사의 Cymbalta 등의 진통제가 사용되고 있으며, 관절염 통증은 전통적으로 비스테로이드성 소염진통제 (NSAID)가 사용되어져 왔다.

 

그러나 현재 당뇨, 대상포진, 척추 손상 등에 수반되는 신경손상성 통증에 사용되는 약물은 효능이 매우 미흡하여, 50% 이상의 환자들은 충분한 치료효과를 느끼지 못하며, 30%의 환자는 전혀 진통 효과를 느끼지 못한다. 특히 현존 약물 복용 시 현기증, 졸음, 구토, 호흡곤란, 중독성 등의 부작용으로 인해 정상적인 생활이 불가능하다. 관절염 통증에 사용되는 NSAID의 경우 위/장관 출혈과 심근경색 및 뇌출혈 위험 증가 등의 부작용으로 장기간 복용에 한계가 있다.

 

올리패스 정신 박사(연구책임자, 사진)는 “미국에서만 11백만명 이상의 환자가 만성통증으로 마약성 진통제를 장기 복용하고 있다”며, “오바마 행정부는 지난 한 해에만 10억달러의 예산을 의회에 요청했으며, 미 상원은 2016년 마약성 진통제의 남용 및 회복 등에 관한 특별법까지 제정할 정도로 마약류의 중독 문제는 심각하다”고 설명했다. 새로운 비마약성 진통제에 대한 절실한 필요를 강조한 것이다. 그는 “강한 진통 효능과 장기간 사용이 가능한 안전성을 보유하고, 기존 진통제와는 작용기전과 부작용 프로파일이 차별화되어 병용이 가능한 신개념 진통제가 필요하다”고 말했다.

 

“Nav1.7 선택적 저해제 확보가 KEY”

 

SCN9A 유전자는 voltage-gated sodium channel subtype Nav1.7 단백질을 발현시킨다. 이에 SCN9A 유전자의 발현을 억제하거나 Nav1.7을 기능을 억제하여 SCN9A channelopathy를 약물을 통해 재현할 경우 지금까지의 진통제의 한계를 뛰어넘는 새로운 개념의 통증 치료제를 탄생시킬 수 있을 것으로 기대를 모으고 있다. 이에 현재 세계적인 명성을 자랑하는 다국적 제약회사는 물론 국내 회사에서도 small molecule을 이용하여 Nav1.7 선택적 저해제를 개발에 나서고 있다. 대부분의 기업들은 Nav1.7 선택성을 보유한 lead compound 도출에 집중하고 있으나 sodium channel subtype들의 active site가 구조적으로 매우 유사하여 small molecule로는 선택성 확보에 한계가 있다.

 

정 박사는 여러 회사들이 고전하고 있는 것과 관련 “가장 중요한 것은 Nav1.7 선택적 저해제의 확보”라고 강조했다. 그는 “SCN9A/Nav1.7은 사람에서 효능과 안전성이 유전학적으로 충분히 입증된 타겟이지만 치료제로서의 역할을 하기 위해서는 메커니즘적으로 우수한 선택성과 충분한 진통 효능을 실현할 수 있어야 한다”고 설명했다.

 

 

Sodium channel은 10종 이상의 subtype이 알려져 있는데, 각 subtype은 구조적으로는 매우 유사하나 발현조직도 상이하고 생리활성 기능도 다양하다. Sodium channel subtype별로 선택성이 부족할 경우 다양한 부작용이 나타날 수 있다는 것이다. 실제로 임상 dose에서 Nav1.5가 억제될 경우 심장박동이 느려져 심장마비를 유발할 수 있으며, Nav1.4는 근육 강직, Nav1.2는 간질성 경련 등의 심각한 부작용이 예측되는 것으로 알려져 있다.

 

또한 Nav1.7 선택성을 높이기 위해서는 분자량이 커지는 경향이 있는데 이 경우 거대한 분자 크기로 인하여 약물 전달 효율이 낮아져 버리는 한계가 나타나 개발이 중단되는 경우도 있다. 정 박사는 “부작용 위험을 줄이기 위해 Nav1.7 선택성을 높일수록 사람에서 진통 효능 확보에는 실패했다”면서 “현재 개발 중인 SCN9A ASO 진통제는 동물모델에서 우수한 진통 효능이 확인되었으며, 특히 중추신경계 약물 분포가 필수적인 특정 동물모델에서의 양성 대조 약물인 Pregabalin 보다 우수한 진통 효능을 나타냈다”고 말했다.

 

아울러 “OLP-1002”는 올리고핵산 신약임에도 불구하고 별도의 제형 없이 투약하여도 강력한 진통효능을 나타내는 것은 물론 임상 투약 용량이 낮아, 저렴한 약가로 공급이 가능하다는 것이다. 최 박사는 ““OLP-1002”는 Nav1.7 발현만을 선택적으로 억제하는 최초의 올리고핵산 신약후보물질로서 인간의 “SCN9A channelopathy”의 무통현상을 가장 확실하고 안전하게 재현할 뿐 아니라 경제적 측면에서 가지는 가치 또한 크다”고 강조했다.

 

올리패스 “OLP-1002”는 다양한 실험 데이터를 바탕으로 세계적인 블록버스터 진통제인 Lyrica(pregabalin) 대비 우월한 효능을 보이는 것으로 확인하였으며, 임상시험용 의약품 생산을 위한 GMP 생산 공정 개발 및 CMC 자료 확보를 진행 중에 있다.

 

“IND 단계에서의 기술이전 목표”

KDDF 지원 과제=글로벌 신뢰도 상승 효과도!

 

“전세계 당뇨성 신경손상 통증 및 관절염 통증 치료제 시장 규모는

770억 달러 이상으로 추정된다.

10%의 시장점유율을 가정할 경우 선진 7개국 시장에서의 매출은 77억 달러로

“OLP-1002”의 글로벌 연간 매출은 약 150억 달러까지 예상하고 있다.”

 

올리패스는 비마약성 신개념 진통제 OLP-1002의 비임상 GLP 안전성시험 수행 및 임상시험용 의약품의 GMP 생산을 통하여 유럽 등에서 IND 승인을 확보하고 기술가치를 극대화하기 위한 연구를 수행 중이다.

 

이를 위해 정 박사는 올해 미국과 유럽에서 열린 바이오 행사에 참석하여 다양한 다국적 제약사와의 비즈니스 미팅을 진행하였고, 이 과정에서 글로벌 기술이전에 대한 자신감이 더 생겼다고 했다. 그는 “신개념 진통제에 대한 높은 관심과 “OLP-1002”가 가지는 차별성으로 인해 과제에 관심을 표명하고 있는 회사가 많이 있다“면서 “글로벌 상위 20개 제약사 및 통증 관련 치료제 개발에 전문성을 가진 회사들과 네트워크를 이어가고 있다”고 했다. 이어 “본 연구를 통해 GLP 안전성 결과까지 확보된다면 좋은 조건의 기술수출 계약이 가능할 것”이라고 기대했다.

 

특히 글로벌 제약사들과의 미팅 과정에서 KDDF의 지원을 받고 있다는 것이 과제를 소개하는데 많은 도움이 됐다고 했다. 정 박사는 “우리가 1차 기술이전 대상으로 삼고 있는 다국적 제약사들 중 한국의 범부처신약개발사업단에 대해 정확인 아는 곳이 여러 곳 있었다”며, “사업단의 지원 과제라는 점에서 논의를 진행하는데 있어 과제의 인지도 및 신뢰도 향상에 큰 도움이 됐다”고 했다.

 

정 박사는 “향후 자체 개발 역량을 확보하기 위해 IND 단계에서 글로벌 기술이전을 하는 것이 목표”라며, “글로벌 제약사의 임상 개발비 지원 하에 임상 2a상까지는 직접 수행할 예정”이라고 밝혔다.

 

사업단에 바란다

 

“사업단은 이제까지 했던 정부 과제 중 가장 바쁜 과제다. 마일스톤은 물론 관리와 스케쥴이 모두 타이트하다. 사업단의 차별화는 분명히 있는 것 같다. 전문적인 관점에서는 이런 진행이 더 맞는 것 같다.”