‘말기 대장암’...치료 사각지대 해소될까

First in Class 연구, 바이오마커 확보로 기존 연구와 차별화 된 경쟁력 주목

 

대장암은 흔히 ‘선진국 암’이라고 불린다. 고열량·고지방 음식을 즐겨먹는 서구에서 많이 걸리기 때문이다. 그런데 최근에 발표된 2012년 신규암환자를 기준으로 한 세계 암 종별 발생률 조사결과(2014)에 따르면 전 세계에서 한국이 대장암 발생률 1위 국가인 것으로 나타났다. 특히 대장암 발병률은 점점 증가하고 있는 추세이며, 근치적 절제술 후에도 20~50%에서 재발하여 전이성 대장암 환자를 포함하여 50~60% 환자가 항암약물 요법치료에 대상이 된다.

 

초당약품 연규정 박사(신약연구소장(상무이사), 사진)는 “아직도 선진국에서는 대장암에 걸려 사망할 확률이 30%가 넘을 정도로 여전히 치명적인 질병”이라며, “대표적인 선진국 암인 만큼 대장암 발병률은 앞으로도 계속 증가될 것”이라고 전망했다.

 

대장암의 최근 치료 동향을 살펴보면 대표적인 표적치료제로 EGFR을 표적으로 하는 항체 기반 항암제인 erbitux의 K-Ras 유전형이나 vemurafenib 표적 항암제에 대한 BRAF 유전형이 있으나 현재는 KRAS만 확실히 규명되어 있을 뿐 다른 예측인자를 통한 치료 전략은 전무후무한 실정이다. 즉, KRAS wild인 환자를 대상으로 EGFR을 표적으로 하는 치료제로는 erbitux가 있을 뿐 KRAS 돌연변이인 환자에서는 마땅한 표적 치료제가 없다는 것이다. 연 박사는 “대장암 4기나 전이가 된 말기 환자의 경우 생존율이 50% 이하로 떨어진다. 그나마 erbitux가 나와서 희망이 되었지만 그마저도 20% 정도 밖에는 해결을 못하고 있는 실정”이라고 설명했다.

 

기존 표적항암제와 뚜렷한 차별성과 우월성을 가진 First-in Class의 target 기전 및 이에 따른 신약으로, 현재 치료제가 없는 mutant KRAS를 발현하는 대장암에 효과적인 글로벌 신약 개발이 절실한 상황이다.

 

“PTEN 재활성”…새로운 항암 치료 전략 가능성 제시

초당약품은 앞서 언급한 대장암 치료 분야 미충족 의학적 수요를 겨냥하여 ‘p34-NEDD4-1 상호 단백질 제어를 통한 PTEN 재활성 신규 항암제 개발’ 연구를 진행하고 있다. 본 연구는 지난해 4월 (재)범부처신약개발사업단의 지원 과제로 선정되어 현재 선도물질 도출을 위한 연구를 수행 중이다.

 

PTEN(Phosphatase and tensin homolog) 단백질은 다양한 암 종에서 빈번하게 소실되거나 돌연변이로 불활성화 되는 종양억제단백질의 하나이다. 대장암 세포 주 유래 동물 모델에서 PTEN이 과발현 된 경우 종양 성장이 억제된다. 반면 대장암이 발생하여 전이가 진행될 때, PTEN의 발현이 감소한다. PTEN 활성화되면 cell cycle을 inhibition하고 apoptosis를 유도한다.

 

연 박사는 “선행 연구들을 통해 대장 암 세포주 유래 동물 모델에서 PTEN이 과발현 된 경우 종양 성장이 현저하게 억제되는 것을 확인할 수 있다”면서 “종양의 발생과 전이에 있어 PTEN의 역할이 매우 중요하기 때문에 항암제 개발 시 PTEN을 endpoint로 사용할 필요가 있다”고 했다. 그에 따르면 대장암 환자 중 간 전이를 갖는 환자의 75.4%가 PTEN이 거의 발현되지 않고 5년간 생존율이 크게 감소하는 것으로 보고되고 있다.

 

특히 PTEN 유전자의 결손 또는 거의 발현을 하지 않는 환자에서 erbitux와 panitumumab의 치료 불응이 높은 것으로 보고되어져 항암 표적치료 전략의 예후인자로서 대장암에서의 PTEN의 발현에 대한 연구가 이뤄지고 있다.

 

연 박사는 “초당에서 개발하고 있는 PTEN 재활성 신규 항암제는 대장암 환자의 40%인 KRAS 돌연변이거나 wild type이더라도 erbitux에 반응성 없는 대장암 환자(대장암환자의 30%) 중 p34와 NEDD4-1이 이중 양성이면서 PTEN wild type 환자를 대상으로 하는 신규표적항암제”라며, “현재 치료제가 없는 K-RAS mutant 대장암에서 p34 저해를 통한 PTEN 재활성화는 새로운 항암 치료 전략으로 활용될 수 있다”고 소개했다.

 

최근 보고에 의하면 PTEN 단백질이 E3 ubiquitin ligase NEDD4-1에 의해서 단백질 분해가 이루어진다. 초당약품은 PTEN 단백질의 분해 기전이 p34와 NEDD4-1 단백질간의 결합에 의해서 이루어지는 기전을 밝혔다. p34, NEDD4-1의 단백질은 정상세포에서 발현하고 있지 않기 때문에 PTEN 단백질의 분해를 촉진하는 p34와 NEDD4-1의 단백질간의 결합을 억제하는 표적 항암제를 개발한다면, PTEN 재활성화로 인하여 암세포 특이적으로 항암 효능을 보이는 항암제로서 개발될 수 있을 것이라는 접근이다.

 

그러나 PTEN의 활성화 자체가 암을 박멸하는 것은 아니다. 그렇기 때문에 초당약품은 표적치료부터의 병합을 고려하고 있다. 그는 “항생제에 비유하자면 아목시실린(Amoxicillin)과 클라불란산칼륨(clavulanate)의 병용이 약효에 있어 강력한 시너지를 낼 수 있는 것과 같다”며, “향후에는 보다 강력한 항암 작용을 위한 조합을 찾는 것도 주요한 연구 항목으로 고려되어야 할 것”이라고 밝혔다.

 

실제로 병용 요법으로의 개발은 NCCN guideline에서도 전이성 대장암의 첫 치료부터 표적치료제의 병합을 추천하고 있다. 또한 표적항암치료제의 병합만으로도 전이성 대장암 환자의 전체 생존기간의 중간 값이 5~10개월까지 연장 된 것으로 보고되고 있기도 하다.

 

현재 초당약품은 선도물질 2종 도출을 목표로 1종의 선도물질 도출에 성공하였다. 연 박사는 “나머지 1종의 선도물질 도출도 순조롭게 진행되고 있으며, 도출된 1종의 선도물질은 in vitro와 cell 실험, PK까지도 잘 나와 in vivo에서의 결과도 기대하고 있다”고 말했다.

 

글로벌 신약개발 위한 중소제약사의 전략 “오픈이노베이션”

First-in-class 약물 개발에 나선 초당약품은 철저한 오픈이노베이션 전략으로 개발을 이끌고 있다. 약물 합성 및 설계에 있어 다양한 경험을 가진 핵심 연구진으로 내부의 팀을 구성하고 국내 우수 기관들과의 적극적인 협업으로 글로벌 신약개발에 나선 것이다.

 

현재까지 보고된 바에 의하면 초당약품과 같은 개념으로 단백질의 결합을 저해하여 종양 억제 유전자를 활성화 시키는 표적 항암제 개발 약물은 p53과 mdm2 결합 저해제가 대표적이다. 하지만 이들은 biomarker의 부재로 치료 효능이 극히 제한적인 수준에 머물러 있다. 마찬가지로 p34 또한 효소 활성을 가지고 있는 단백질이 아니어서 그동안 약으로 개발이 되지 못한 한계를 가지고 있다. 초당약품은 이를 효소 활성이 없는 단백질에 대한 인히비터를 단백질-단백질상호작용(protein-protein interaction)을 측정하는 방식으로 해결한 것이다.

 

연 박사는 “아산병원팀과 함께 단백질-단백질상호작용에 대한 저해제를 이해한 기술을 도입, 약으로 개발할 수 있는 방법을 만들었다”며, “p34/NEDD4-1이라는 확실한 바이오마커를 보유하고 있어서 단백질 분해 기전에 관련된 약물들과 차별성을 가진 독보적인 위치에 있다”고 강조했다. 연 박사에 따르면 이 뿐만 아니라 구조 활성, 합성, pk 등 다양한 실험에 있어 국내 최고 수준의 경쟁력을 가진 여러 기관과의 협업으로 연구를 발전시켜 나가고 있다.

 

그는 “First-in-class 연구인데다 기초 단계의 연구이다 보니 아직은 갈 길이 멀지만 철저한 오픈이노베이션 방식으로 연구를 수행하고 있는 만큼 신약개발 분야에 있어 초당약품의 경쟁력 뿐 아니라 협업하는 모든 기관이 동반 성장하는 기회가 될 수 있을 것”이라고 기대했다.

 

사업단에 바란다.

“범부처신약개발사업단은 기존 국책과제를 진행할 때와는 완전히 다른 방식으로 운영되어 조금 놀랐다. 이제까지 국책과제는 연구비 지원에 그쳤는데 반해 사업단은 실질적인 연구의 내용을 파악하고 이를 진행해 나가는데 있어 지속적으로 다양한 조언을 해주는 등 실제 연구에 있어 직접적인 관리자로서의 역할을 해주어 연구자 입장에서는 많은 도움을 받았다.

 

아쉬운 점이 있다면 신약개발 연구자로서 정부 정책 방향에 대한 것인데, 신약개발의 초기 연구들은 벤처나 중소기업에서 많은 비중을 가지고 있는 것 같다. 의약품 개발 분야를 신약과 제네릭으로 나눠 장기적인 관점으로 분석해 본다면 박리다매로 운영되어야 하는 제네릭이 중소기업의 몫 일수는 없다. 그런 의미에서 중소기업이 살 길은 신약개발이다. 제네릭으로는 큰 기업과 경쟁할 수 없다. 이런 구조를 정부에서 선제적으로 잘 유도를 한다는 측면에서 매칭이라는 부분에 있어 조금 더 중소기업 친화적으로 가는 것이 합리적이라고 생각한다. 신약개발이 오픈이노베이션 측면으로 가고 있는 것과 같이 초기단계 또는 중소기업의 연구 지원을 더 강화할 수 있는 방향으로 보다 유연한 지원 프레임을 적극 도입해 주면 좋겠다.”