난치성희귀질환 '뇌전증 소아연축' 치료 가능성 제시

바이오팜솔루션즈, “JBPOS0101 기존 치료제 한계 넘어서는 경쟁력 기대”

 

글로벌 기준 약 15,000명의 환자가 있는 것으로 추정되며, 2036년까지 약 18,000명 규모로 성장할 것으로 전망되는 소아연축(Infantile Spasms, West syndrome). 
소아연축은 West가 19세기에 본인 아들의 증상을 보고 연구하여 밝혀낸 발작(convulsion)으로 영유아기?소아기에 발생하는 희귀질환의 소아 뇌전증이다. 출생아 중 십만 명당 24~42명의 유병율을 보이며, 그 중 50% 이상이 심각한 소아기 뇌전증으로 발달하고, 대부분이 정신지체 등의 신경학적 합병증을 동반하게 되는 치명적인 질병이다. 

 

발병원인으로 신경전달물질 특히 그 중 GABA의 기능 이상이나 코르티코트로핀 분비 호르몬의 과다 분비에 의해 발생한다는 가설이 있으나, 정확한 생화학적 기전은 알려진 바 없으며 여러 가지 요소가 작용하는 것으로 추측되고 있다. 학계에서는 염색체 연관으로 Aristaless-related homeobox gene (ARX) 또는 serine/threonine kinase-9 gene (STK9)가 연관되어 있을 것으로 보고 있다.

 

“환자의 95% 치명적인 신경학적 합병증 남아
기존 치료약 한계, 미충족 의학적 수요 커“

 

소아연축의 경우 발작(convulsion)증상은 환자 중 50%는 2년 내 중단되지만, 나머지 환자의 72~99%는 5세가 되어야 치료된다. 또한 전체적으로 볼 때 소아연축 환자의 50% 이상은 다른 희귀질환인 레녹스-가스토 증후군(LGS: Lennox-Gastaut Syndrome)으로 발전된다. 이는 소아기에 발생하는 뇌전증 중 가장 심한 형태로, 여러 형태의 경련과, 발달부전, 충동조절 장애 등의 행동 장애를 특징으로 한다. 이같이 소아연축은 발작증상이 치유된 환자라도 대부분 발작증상 보다 더 심각한 부작용으로 합병 증세를 보이며, 단지 환자의 5%에서만 신경학적 합병증 없이 치유되는 것으로 알려져 있다. 대표적인 합병증으로 정신 지체가 있는데 이는 환자의 50~60%에서 나타나는 것으로 알려져 있다. 

 

뇌전증 환자는 70~80%가 약물로 조절되지만 나머지 20~30%는 뇌전증 치료제로 치료될 수 없는 '약물 난치 뇌전증인데, 소아연축이 이러한 경우로서 수술로 치료될 수 있으나 수술조건 및 효과에도 한계가 있으며, 뇌 기능이 손상되는 등의 심각한 부작용도 발생할 수 있다.

 

현재 소아연축으로 미국 FDA의 인증을 받은 대표적으로 사용되고 있는 치료제는 Vigabatrin (상표명 Sabril, 2009년)과 Adrenocortropic Hormone (ACTH, 상표명 Acthar® Gel, 2010년)가 있다. 그러나 이 또한 단지 발작 증상만 완화시키고 세포손상 등의 심각한 부작용과 약물 불응/내성에 대해서는 해결책을 제시하지 못하고 있는 것이 현실이다. 기존 치료제는 항경련(anticonvulsant)에만 효과가 있고 합병증까지 치료되는 약물이 없기에, 시장에서는 항경련 뿐만 아니라 합병증 유발의 원인인 세포 손상까지 동시에 치료할 수 있는 약물이 절실히 요구된다. 즉, 뇌전증에 대한 발작 증상만 완화시키는 항발작용(anti-seizure 또는 anti-convulsant) 약물을 뛰어 넘어 소아연축 발병원인까지 치료할 수 있는 항뇌전증(anti-epileptogesis) 약물이 요구된다는 것이다. 

 

“신경학적 합병증 방지할 First-In-Class 의약품 개발”

 

레녹스-가스토 증후군(LGS) 및 다른 뇌전증으로 전이 및 정신지체 같은 부작용을 막아주는 항발작(anticonvulsant) 및 항뇌전증(antiepileptogenesis)까지 치료가 가능한 새로운 약물의 개발 가능성을 제시하고 있는 연구가 있어 눈길을 끈다.

 

지난 2016년 4월부터 (재)범부처신약개발사업단의 지원을 받아 바이오팜솔루션즈에서 수행하고 있는 ‘희귀질환 소아연축에 대한 합성신약의 비임상 연구’이다. 연구책임자 최용문 대표이사(사진)는 “새로이 등장할 소아연축 치료제는 장기 복용의 안전성과 치명적 부작용을 막을 세포보호 효과 및 재발 방지가 모두 충족되는 3세대 약물의 등장이어야 제대로 된 치료 대안을 제시할 수 있을 것”이라고 강조했다.

 

이는 미충족 의학적 수요에 대한 진단이자 최 대표가 이끌고 있는 본 연구에서 도출한 JBPOS0101에 대한 자신감이기도 하다. 최 대표에 따르면 JBPOS0101은 선행연구를 통해 기존 약물들과는 차별된 metabotropic glutatme receptor (mGluR)를 통한 새로운 작용기전을 가지고 있으며, 합병증 유발의 원인인 뇌신경 세포의 손상을 억제하는 뛰어난 약효를 가지고 있는 것으로 나타났다.

 

최 대표는 “뇌전증 동물 모델에서의 희귀질환 소아뇌전증 약물들의 약효 비교에서도 기존 승인 받은 약물들 보다 발작증상 치료 약효가 훨씬 우수한 것으로 나타났으며, 합병증 유발의 원인인 뇌신경 세포의 손상을 억제하는 뛰어난 약효를 확인할 수 있었다”고 했다. BBB protection에 작용하여 Ischemia/Stroke, Status Eiplepsy로부터 유발된 세포 손상 억제에 효과가 있었으며, 아울러 본 후보약물은 소아연축 치료 약물로써 항발작 뿐만 아니라 항뇌전증을 막아줄 수 있는 약물 가능성을 가지고 있다는 설명이다. 

 

그는 “JBPOS0101은 미국 NIH/NINDS의 공동연구를 통하여 뇌전도(EEG) 측정을 통해 난치성 모델인 Benzodiazepine-Resistant Status Epilepticus Model에서 약효 확인을 하였고, 전임상 시험결과 난치성 뇌전증 모델에서의 자발적 재발작(SRS) 발생 여부 관찰 실험에서도 억제 효과를 확인할 수 있었다”고 밝혔다. 소아연축은 재발이 많은 편이라 이를 막아주는 것도 중요한데 재발하는 것까지 막을 수 있는 효과가 동물모델에서 있다는 것을 확인 한 것이다. 또한 JBPOS0101은 해마부분의 세포사멸을 막고 Morris-water maze test에서 Spatial learning and memory 효과를 향상시켰다. 

 

최 대표는 “소아연축 치료 약물로써 항경련 뿐만 아니라 신경학적 합병증을 방지할 강력한 후보 치료제”라며, “JBPOS0101은 신경보호에 대한 잠재적 효과를 보유한 약물로서 향후 임상을 통해 효과 입증 시, 장기적으로 항경련 효능 및 뇌신경 보호 효과의 First-In-Class 의약품 개발로 시장 재편할 수 있을 것”이라고 자신했다.

 

실제 JBPOS0101는 미국 국립보건원(NIH)로부터 뇌전증 억제력이 최고 약물임을 인증하는 ‘RED Book’을 받고, 뇌전증으로 US FDA IND 승인 하에 임상 1상 시험을 캐나다에서 완료했다. 이후 소아뇌전증인 소아연축 임상 2상 시험 뿐만 아니라 미국에서 극난치성 뇌전증지속증(SRSE: Super Refractory Status Epilepticus)과 레녹스-가스토 증후군(LGS)으로 임상시험을 준비하고 있다. 이 과정에서 JBPOS0101는 올 초 미국 FDA에서 ODD(Orphan Drug Designation) 승인을 받으며 그 경쟁력을 다시 보였다. 

 

최 대표는 “극난치성 뇌전증지속증(SRSE)은 발작으로 뇌손상을 동반하며 사망률이 30~50%에 이르는 치명적 질환으로서 현재까지 승인된 치료제가 없는 시장의 수요가 매우 높은 희귀질환”이라며, “희귀질환치료제 개발은 기존 신약대비 상대적으로 낮은 개발비, 높은 약가 보장, 각국 정부의 지원정책 등 신속심의(Fast Track)를 통한 조기 상품화 등 글로벌 신약개발과 글로벌 시장 진입에 유리할 것”라고 기대했다. 

 

“희귀의약품 신속심사로 임상, 글로벌 기술이전 속도 낸다”

 

ACTH 약물의 경우 소아연축 환자의 한 코스 치료비가 $125,000정도 요구되며, 미국 경우 연 2,000-3,000명의 환자가 보고되고 있어 최소 $250-375M 정도의 비용이 예상된다. 제대로 된 치료약이 없기 때문에 향후 발병원인까지 치료할 수 있는 미충족 의학적 수요에 맞춘 신약이 출시된다면 소아연축 치료제 글로벌 시장은 급성장할 것으로 전망되고 있다. 

 

현재 JBPOS0101는 소아 뇌전증의 희귀질환인 소아연축에 대해 미국 FDA로부터 임상1/2상을 위한 IND를 획득을 목표로 한 글로벌 비임상 연구가 순항중 이다. Multi-hit model(Infantile Spasms) 동물 모델 실험을 통하여 소아연축 치료제 시장 내 타약물 대비 효과의 우수성을 확인하였으며, 임상 1상의 안전성 결과 및 전임상 동물 대상 안정성 및 독성 시험 결과를 통하여 특이적 이상반응이 없음을 확인하였고, 심혈관계 및 중추신경계에 대한 안전성 또한 확인하였다. 

 

이 같은 선행연구 결과를 토대로 바이오팜솔루션즈는 소아연축에 대한 전임상 연구를 통하여 미국 FDA의 IND를 획득하고, 희귀질환약품의 신속심사(Fast Track)를 통한 소아임상시험 실시로 약물의 가치 제고 및 상품화 조기 실현에 나선다는 방침이다.

특히 SK이노베이션 전신인 유공에서 바이오팜 사업부를 설립하여 부사장으로 퇴임할 때까지 국내 최초의 미국 FDA IND를 포함하여 9건의 미국 FDA IND 승인과 J&J 등 글로벌 제약사와의 총 4건의 기술수출을 성공적으로 수행한 경험을 가지고 있는 최 대표를 필두로 한 기술이전 전략에 대해 물질의 기술적 경쟁력에 버금가는 사업개발 경쟁력에 대해서도 자신감을 드러냈다. 

 

그는 “소아연축의 발병률은 희귀의약품으로 지정받으면서 FDA의 Fast Track Review를 통해 신속한 임상허가 및 시험 진행이 가능하게 됐다”면서, “임상시험에서 약효 확인 후 글로벌 컨퍼런스/세미나 PT발표를 통하여 기술이전 사전 작업을 진행과 동시에 향후 글로벌 임상 2상에서 약효 확인 후 글로벌 제약사를 대상으로 한 기술이전을 적극 추진할 예정”이라고 밝혔다. 

 

사업단에 바란다

 

“두 번의 도전 끝에 사업단의 지원을 받는데 성공했다. 두 번의 발표평가에서 느낀 점은 타 사업과 달리 평가위원들이 신약개발에 대한 높은 이해를 가지고 있었고, 평가 단계에서 좋은 방향의 추천도 제시해 준다는 점에서 만족감이 높았다. 반면 직접 개발하는 회사입장에서 보면 협약 과정이나 운영에 있어서 유연성의 측면에서 아쉬움이 있다. 가능하다면 운영상의 유연성이 더 있으면 좋겠다“