Q1. 연구과제의 내용 소개를 부탁드립니다.

▷ (연구 배경 : 필요성, 목표, 의의 등)

 최근의 암 치료는 기존에 각광을 받던 화학항암제와 표적항암제에서 면역항암제로의 ‘패러다임 시프트’가 이루어지고 있으며, 더욱이 최근 3-4년 사이 면역요법의 암 치료는 Keytruda (Anti-PD-1 Antibody)의 뒤를 이을 새로운 기전의 Immuno-Oncology drug (IO)의 출현을 기대하며 전 세계적으로 개발에 박차를 가하고 있습니다. 최근 면역항암제 개발에서의 가장 중심적인 키워드는 후천성 면역의 핵심적인 역할을 하고 있는 T 세포이며, 병용요법 등을 통하여 T 세포를 암세포에 근접하도록 유도하기 위한 전략과 함께 종양세포에 근접했어도 탈진한(exhausted) T 세포를 활성화시키는 전략 등을 통하여서 치료효과를 더욱 향상 시키는데 초점을 맞추고 있습니다.

 PMC-309의 target인 VISTA는 주로 myeloid 계열의 세포 가운데서도 특히 immune suppressive cell로 잘 알려진 골수유래억제세포 (MDSC)에서 발현되는 NCR (Negative Checkpoint Regulator)로서 T 세포의 활성을 억제시키는 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다. 이에 본 연구진은 T 세포의 네거티브 면역조절자로 알려진 VISTA를 표적하는 PMC-309의 후보물질을 최적화하고 IND enabling study에 진입할 수 있는 예비 전임상 단계의 동물에서의 안전성을 탐색하는 과제입니다.

▷ (과제의 경쟁력)

 현재 전 세계적으로 VISTA에 의해 유도되는 면역조절기능을 저해하는 억제제를 개발 중인 물질은 총 3개입니다. IGN-381은 IGENICA Biotherapeutics에서 개발하는 항체로 현재 전임상 단계에 있고 주로 ADC로 개발하고자 하는 것으로 파악되고 있습니다.JANSSEN에서 개발 중인 항체 (JNJ-61610588)은 2017년에 임상1상에 진입하였으나 현재는 임상시험이 중단된 상태입니다. 또한, CURIS사에서는 small molecule (CA-170)이 임상1상을 진행하고 있습니다. IGN-381은 humanized 항체이며, JNJ-61610588은 PMC-309와 같은 완전인간항체입니다. JNJ-61610588의 최종 constant region의 format은 알려져 있지 않으나 variable domain은 알려져 있습니다(VSTB-112).

 본 연구팀에서 진행된 VSTB-112와 PMC-309 후보 물질을 이용한 비교시험에서 PMC-309는 VISTA의 결합파트너로 알려져 있는 VSiG-3/VISTA 결합 및 VISTA/VISTA 결합저해 능력이 뛰어남을 확인하였고, 인간의 PBMC를 이용한 allogeneic MLR 시험에서도 경쟁물질보다 강력한 Interferon-γ분비 촉진능력이 있음을 확인하였습니다. 또한, 인간 PBMC를 이식한 항암 mouse 모델에서 경쟁물질보다 우수한 항암효과를 보였음은 물론 Keytruda와 병용투여 시 보다 강력한 항암효과가 나타남을 확인하였습니다. 따라서, PMC-309는 VISTA를 표적하는 항체로서 fist-in-class 치료제가 될 것으로 기대됩니다.

▷ (해당 분야의 최신 연구 흐름 소개)

 최근에는 MDSC가 B-세포 면역 및 T-세포 면역에 관여하는 것이 연구되고 있으며 이에 따라 VISTA 억제제가 보다 강력한 항암면역제로 개발 가능성에 대하여 연구되고 있습니다.

 현재까지 VISTA에 대한 결합 파트너가 명확히 밝혀지지 않았으나 지금까지의 결과를 보면 VISTA, VSiG-3, VSiG-8 등이 가능성이 높은 상태입니다. 최근에는 VSiG-3와 VISA의 결합을 억제하는 VSIG-3 항체가 VISTA의 면역활성 억제능을 저해한다는 보고가 있다. 이와 같이 VISTA의 파트너는 다양할 수 있으나 PMC-309는 VSIG-3 및 VISTA의 표적과 VISTA 사이의 결합을 경쟁물질보다 강력하게 저해함을 확인하였습니다.

Q2. 현재 과제의 연구 진행 상황을 알고 싶습니다.

 선도물질 단계에 있는 PMC-309의 구조 안정화와 더불어 약물의 작용 기전과 효력을 확인하는 과정에 있습니다. in vitro assay를 통하여 PMC-309 처리에 의해 T 세포의 활성을 높이는 것을 확인했고, 삼중음성유방암 모델을 이용한 in vivo test에서도 경쟁약물인 VSTB112 처리군에 비해 월등한 항종양 효과를 확인하였습니다.

 이어서 본 과제에서 적응증으로 선택한 폐암의 동물모델에서도 항종양 효력과 더불어 최고 효력농도를 확인할 예정입니다. 면역항암제 개발에 있어서 주요한 키워드 가운데 하나는 동반진단을 통한 바이오마커의 개발일 것입니다. 이를 위해서 in vivo MOA 연구를 통한 바이오마커 발굴을 병행해가고 있습니다.

▲파멥신 연구현장

Q3. 향후, 연구 방향과 계획은 무엇입니까?

▷(연구 결과의 기대성과 및 활용방안)

 VISTA는 T-cell에 주로 발현하는 PD-1과 달리 항원제시세포, 특히 myeloid와 MDSC에 발현하기 때문에 단독치료효과와 함께 PD-1 항체와도 병용치료가 가능할 것으로 예상됩니다. 더욱 흥미로운 점은 VISTA가 myeloid 계열의 세포에 발현함으로써 AML, CML등의 myeloid 유래의 혈액암에도 적용될 수 있습니다. 본 과제에서 PMC-309의 적응증으로 시험할 폐암의 경우 교모세포종, 췌장암등과 함께 예후가 극히 좋지 않은 암종이면서 동시에 발암률이 높은 암종이기도 합니다.

 따라서, PMC-309가 성공적으로 개발될 경우 폐암치료에 있어서 획기적인 방법을 제공할 수 있습니다. 본 과제가 성공적으로 완료되면 비임상 GLP 시험에 진입할 수 있는 자료가 확보될 것이고 2년 내에 국가 개발 연구과제와 회사의 자본을 활용하여 임상1상에 진입할 수 있는 연구를 마치고 임상시험에 진입하고자 합니다.

▷(라이센싱 아웃을 위한 경쟁자 대비 차별 포인트)

PMC-309는 경쟁물질 대비 우수한 결합 저해능력을 보유하고 있으며, 면역활성 능력 및 항암능력에서도 경쟁물질보다 우수한 효능을 나타내고 있습니다.

▲ 파멥신 연구진

Q4. 사업단에 바라는 점이 있으신지요?

▷(KDDF의 과제를 진행하면서 느낀 소회 및 제언)

 우선 본 과제 수행을 통하여 전 세계적인 관심을 받고 있는 면역항암제 개발에 한걸음 더 다가갈 수 있는 기회를 주셔서 깊은 감사를 드립니다. 본 연구를 기획할 때 보다 오히려 시행하면서 더 많은 insight를 가지게 되었고 연구자로서 그리고 개발자로서도 더욱 성장하게 하는 좋은 발판이 되고 있음을 느끼게 됩니다.

 본 과제가 성공적으로 마무리 된다고 가정하였을 때 PMC-309에 대한 임상 1상이 2020년 말에 진행될 예정입니다. 경험상 신약 개발 과정 중 가장 힘든 것이 임상시험 개발입니다. 이에 대하여 범부처신약개발사업단의 도움이 있다면 큰 힘이 될 것 같습니다.