다발성골수종 치료제 개발 동향

 

JW중외제약 최정은

 

다발성골수종 (Multiple Myeloma)은 대표적인 혈액 종양중의 하나로, 항체를 생산하는 형질세포 (plasma cell)가 골수에서 비정상적으로 증식되어 나타나는 암이다. 이러한 비정상적인 형질세포를 골수종세포 (myeloma cell)라하며, M 단백(M protein)이라 불리는 특징적인 비정상 면역단백을 생성한다. 뼈를 침윤하는 특징으로 인해 척추의 통증이나 골절을 유발하고, 빈혈, 감염, 출혈 등 면역장애, 조혈장애 및 신장장애를 유발하는 질환이다. 

 

Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)¹⁾ 자료에 따르면 미국에서 다발성골수종은 모든 암의 약 1.8%를 차지하며, 2009-2013년에 인구 100,000 명당 매년 평균 약 6.5명이 다발성골수종으로 진단받았으며, 매년 약 3.3명이 사망하였다. 여자보다는 남자에서 조금 더 발병율이 높으며 특히 흑인에서의 발병율은 백인보다 2배 높다. 2013년 다발성골수종 환자는 95,688명으로 추정되었으며, 2016년에도 약 30,000명의 새로운 환자가 다발성골수종으로 진단받을 것으로 예상된다. 고령에서 많이 발병하는 질환으로 진단 시 평균 나이는 69세로 65-74세에서 약 30%가 발병했으며, 발병율은 인구 고령화와 더불어 점점 증가하고 있다.

 

국내 발병률은 과거 100,000명당 1명으로 서양에 비해 매우 낮은 것으로 알려져 있었으나, 최근 들어 발생률과 사망률이 모두 급격하게 증가되는 추세이다 (지난 20년간 전체 암 발생은 약 4배 증가하였으나 다발 골수종은 약 30배 증가). 2015년에 발표된 중앙암등록본부 자료²⁾에 의하면 2013년에 우리나라에서는 225,343건의 암이 발생했는데, 그 중 다발골수종은 1,327건으로 전체 암 발생의 0.6%를 차지하고 있으며, 인구 10만 명당 약 2.6건의 발생률을 보이고 있다. 연령대별로 보면 70대가 33.5%로 가장 많았고, 60대와 50대가 약 48%를 차지하고 있다. 

 

이와 같이 다발성골수종은 발병율이 빠르게 증가하고 있는 대표적인 고령화 사회의 악성 질환이나 대부분 치료되지 않고 거의 모든 환자에서 재발한다. 다른 암에 비해 생존율은 높지 않으며, thalidomide/lenalidomie, bortezomib 등과 같은 약제의 등장으로 많이 개선되었으나 여전히 5년 생존율은 40% 정도이며³⁾, 특히 Mayo stratification for myeloma and risk-adapted therapy (mSMART)⁴⁾ 분류에 따른 high-risk 환자의 경우에는 생존율 중앙값이 2-3년 미만이다⁵⁾. 따라서 효과적인 치료제의 개발이 빠르게 진행되어야 하는 요구가 여전히 남아있다. 

 

본 기고에서는 다발성골수종의 치료제 개발 동향에 대해서 간략히 살펴보고자 한다.

아래 그림 1⁵⁾은 새로 진단받은 다발성골수종 환자의 치료를 자가이식 (Autologous stem cell transplantation, ASCT) 적합여부와 risk 정도에 따라 분류한 것이다.

 

그림 1. Approach to the treatment of newly diagnosed myeloma in patients eligible for transplantation (A) and not eligible for transplantation (B). Abbreviation: ASCT, autologous stem cell transplantation; CR, complete response; DEX, dexamethasone; Rd, lenalidomide plus low-dose dexamethasone; VCD, bortezomib, cyclophosphamide, dexamethasone; VGPR, very good partial response; VRD, bortezomib, lenalidomide, dexamethasone

 

High-risk 다발성골수종 환자의 치료에는 장기 생존기간 (overall survival, OS)을 위해 완전반응(complete response, CR)이 요구되고 따라서 여러 약물을 병용하여 투여하는 aggressive한 치료법이 필요하다고 보고된⁶⁾ 반면, standard-risk 환자의 경우에는 CR 유무와 상관없이 비슷한 OS를 보이므로 aggressive치료법 또는 단일제/두약제의 병용을 순차적으로 시도하는 치료법이 고려될 수 있다 (Risk-Adapted Therapy). 

 

사용되는 치료제에는 
•    Alkylating agents: melphalan, cyclophosphamide
•    Other cytotoxic drugs: vincristine, doxorubicin, and liposomal doxorubicin
•    Steroids: dexamethasone and prednisone
•    Immunomodulatory drugs (IMiDs): thalidomide, lenalidomide, pomalidomid    
•    Proteasome inhibitors (PI): bortezomib, carfilzomib, ixazomib (경구제제, 2015년 허가)

 

등이 있다. 다발성골수종에서 사용되는 세포독성 약물의 독성 때문에, 병용요법은 다른 혈액암이나 고형암보다 늦게 시작되었다. 하지만 bortezomib과 thalidomide/ lenalidomide의 개발 및 이들을 기본으로 하는 다양한 병용요법이 개발됨에 따라 다발성골수종의 치료효과는 급격히 개선되었다. 하지만 불응 또는 재발한 다발성골수종환자에서의 무진행 생존기간 (progression-free survival, PFS)과 OS의 중앙값은 5개월, 9개월로 매우 낮다고 보고된다⁷⁾.  

 

IMiDs와 PIs 약물의 개발로 시작된 병용요법은, 최근에는 이들 계열약물의 추가 등장 및 새로운 작용기전의 약물 개발로 더욱 다양하게 시도되고 있으며, 재발환자에서의 치료효과를 더욱 증대시키고 있다. 또한, minimal residual disease (MRD)-free 상태까지 이르게 하는 보다 완전한 반응 (deeper response)이 PFS의 향상에 도움이 된다는 결과가 보고되어⁸⁾ 다발성골수종 치료의 새로운 개념이 도입되었다. 최근에 개발된 또는 개발 중에 있는 약물은 다음을 포함한다.

 

•    Histone deacetylase inhibitors (HDACI): panobinostat* vorinostat (개발 중), rocilinostat (selective HDAC6 inhibitor, 개발 중) ACY-241 (경구, 개발 중)
•    Anti-CD38 agents: daratumumab*, isatuximab(개발 중)
•    Anti-SLAMF7: elotuzumab* 
*2015년에 허가 받음

 

재발된 환자를 대상으로 한 임상시험에서 bortezomib, thalidomide, dexamethasone (VTD) 3제 병용요법은 thalidomide와 dexamethasone (Td) 2제 병용요법보다 반응이 우수하였고 (CR, 45% vs 21%), 진행소요기간 (Time to Progression, TTP) 중앙값도 연장되었다 (19.5개월 vs 13.8개월)⁹⁾. 비슷한 결과가 새로 진단받은 환자에서도 얻어졌으며¹⁰⁾, lenalidomide, bortezomib, dexamethasone (RVD) 3제 병용요법도 lenalidomide, dexamethasone (Rd) 2제 병용요법보다 우수한 결과를 보였다¹¹⁾. 그러나 cyclophosphamide나 doxorubicin 을 RVD에 더 추가하였을 때는 효력은 비슷한 반면 독성의 증가가 관찰되었다. 

 

HDACI는 tumor suppressor genes의 활성화를 비롯한 여러 가지 효과에 의해서 myeloma cell의 성장과 apoptosis를 유도한다. HDACI와 PI의 병용에 의해서는 proteasome과 aggresome pathways의 이중 저해로 cytotoxic 독성이 증가되었다. 그러나, RVD와 같이 병용되었을 때 vorinostat¹²⁾ 또는 panobinostat¹³⁾은, 용량은 감소시켜야 했으나 더 좋은 반응을 나타내었다. Panobinostat은 2번 이상의 치료를 받았던 환자를 대상으로 bortezomib, dexamethasone (Vd)과 같이 병용되어 치료효과가 증가됨을 보였다(OR 55% vs 41%, PFS 10.6 mo vs. 5.8 mo) ¹⁴⁾. VDT, RD, CRD 등 다른 병용요법과 같이 투여되었을 때의 이상반응은 여전히 이슈로 남아 있다. 같은 HDACI 계열의 약물인 rocilinostat  (selective HDAC6 inhibitor), ACY-1215 등도 개발 중에 있다.

 

Antibody-based 병용요법도 시도되고 있다. Daratumumab (anti-CD38)은 2번 이상의 치료요법을 받은 환자를 대상으로 단독요법으로 사용되어 29% ORR의 결과를 보였고¹⁵⁾ (2015년에 허가 받음), Rd, Pd와 병용되어서도 좋은 효과를 나타냈다 (Rd, ORR 81%, ≥VGPR 63%, 평균 2번 이상 치료요법 받은 환자 대상¹⁶⁾; Pd, ORR 71%, ≥VGPR 43%, 4번 치료요법 받은 환자 대상¹⁷⁾). Anti-SLAMF7 인 elotuzumab은 early relapse 환자를 대상으로 Rd와 병용하여 PFS 중앙값 19.4mo vs 14.9mo의 결과로 2015년 허가를 받았다¹⁸⁾. 이 외, isatuximab (anti-CD38)도 개발과정에 있다.  

 

기타, 다른 암에서도 시도되고 있는 anti–programmed death 1 (PD-1) (pembrolizumab), CAR-BCMA T cells (T Cells expressing an Anti-B-Cell Maturation Antigen Chimeric Antigen Receptor) 의 병용요법도 다발성골수종 환자를 대상으로 시도되고 있으나, 심각한 독성 (특히 T-Car therapy)은 앞으로 해결되어야 할 과제이다.

 

이상과 같이 여러 병용요법이 시도, 개발되고 있으며 어떠한 병용요법이 가장 최적일지에 대한 노력은 계속되고 있다. Genetic factor 등에 따른 risk 등급분류 또는 International Myeloma Working Group (IMWG) frailty score에 대한 이해 및 고려 또한 필요하며, 이에 기반한 병용요법을 권고하는 알고리즘도 제시되고 있다¹⁹⁾. 다발성골수종의 치료는 최근에 많은 향상을 이루었으나, 대부분의 환자에서 재발하며 아직도 high-risk의 불응성/재발성 환자에서의 치료효과는 더욱 향상될 필요가 있다. 따라서 계속 새로운 작용기전을 가진 안전하게 타 약물과 병용될 수 있는 새로운 약물의 개발은 빠른 시간 내에 필요하다.

 

참고문헌

1)    SEER Cancer Statistics Review (CSR) 1975-2013
2)    국가암등록사업 연례 보고서 (2013년 암등록통계), 2015.12 
3)    De Angelis R, et al. rvival variations by country and age for lymphoid and myeloid malignancies in Europe 2000-2007: Results of EUROCARE-5 population-based study. Eur J Cancer. 2015 Sep 6. pii: S0959-8049(15)00778-9. doi: 10.1016/j.ejca.2015.08.003
4)    Rajkumar, S. Vincent. Multiple myeloma: 2013 update on diagnosis, risk?stratification, and management. American journal of hematology 88.3 (2013): 225-235.
5)    Rajkumar SV. Treatment of multiple myeloma. Nature Rev Clin Oncol. 2011;8:479–491.
6)    Haessler J, et al. Benefit of complete response in multiple myeloma limited to high-risk subgroup identified by gene expression profiling. Clin Cancer Res 2007;13:7073–7079.
7)    Kumar SK, et al. Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib: A multicenter international myeloma working group study. Leukemia 2012;26:149–157.
8)    Avet-Loiseau H, et al. Evaluation of minimal residual disease (MRD) by next generation sequencing (NGS) is highly predictive of progression free survival in the IFM/DFCI 2009 trial. Blood. 2015;126:abstr 191.
9)    Garderet L, et al. Superiority of the triple combination of bortezomib-thalidomide-dexamethasone over the dual combination of thalidomide-dexamethasone in patients with multiple myeloma progressing or relapsing after autologous transplantation: the MMVAR/IFM 2005-04 randomized phase III trial from the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol. 2012;30:2475-82.
10)    Cavo M, et al. Bortezomib with thalidomide plus dexamethasone compared with thalidomide plus dexamethasone as induction therapy before, and consolidation therapy after, double autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: a randomised phase 3 study. Lancet. 2010;376:2075-85.
11)    Durie B, et al. Bortezomib, lenalidomide and dexamethasone vs lenalidomide and dexamethasone in patients (pts) with previously untreated multiple myeloma without an intent for immediate autologous stem cell transplant (ASCT): results of the randomized phase III trial SWOG S0777. Blood. 2015;126:abstr 25.
12)    Kaufman JL, et al. Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone (RVD) in combination with vorinostat as front-line therapy for patients with multiple myeloma (MM): results of a phase 1 study. Blood. 2012;120:abstr 336.
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19)    Novel combination treatments in multiple myeloma. Oncology (Williston Park) 30(5):466-467