- 범부처전주기신약개발사업
- 범부처전주기신약개발사업 지원과제
(KDDF-201712-03) 결핵균 유래의 독소-항독소 시스템을 기반으로 한 항생제 펩타이드 개발
감염, 단백질
M. tuberculosis 의 생존에 필수적인 독소-항독소 단백질의 구조 정보를 바탕으로 한 새로운 항생제 개발
결핵균은 우리나라를 포함한 많은 국가의 공중 보건에 심각한 위협이 되고 있으나, 다제 내성 및 광범위 약제 내성을 가진 결핵균을 치료할 수 있는 약물의 개발은 미약한 실정임. 최근 들어 결핵균 내성 형성에 독소 단백질들의 역할이 매우 중요한 것으로 알려져 있으나 이를 기반으로 한 약물 개발은 전 세계적으로 보고된 바가 없음. 본 과제는 결핵균이 생산하는 독소 단백질의 지속적인 활성화를 유지하는 약물 개발이 목표이며, 본 연구진은 효과적인 약물 개발을 위한 결핵균 유래의 독소 및 항독소 단백질의 구조 정보 등을 확보하였으며 선행 연구를 바탕으로 한 새로운 개념의 항결핵제 개발은 본 연구과제의 최종 목표임.
다제내성결핵균 (Multi Drug Resistance M. tuberculosis) 이 검출된 환자
현재 사용되는 항결핵제에 대한 내성은 계속해서 증가하고 있고, 이로 인해 결핵에 대한 치료가 점점 어려워지고 있음. M. tuberculosis 유래의 독소, 항독소 단백질들은 사람과 같은 진핵생물에는 존재하지 않으며, 이 단백질의 제어만으로도 선택적, 효과적으로 세균의 사멸을 유도하기 때문에, 부작용을 최소화하고 항생제 내성을 극복할 수 있는 새로운 약들을 개발하는데 용이함. 또한 독소, 항독소 단백질의 3차원 구조를 통한 검증물질의 도출은 structure-based drug discovery (SBDD)의 토대를 마련할 수 있으며 부작용을 최소화한 분자 표적 약물개발을 가능하게 할 것임. 본 연구진이 도출할 약물 후보 물질은 국내 제약업의 경쟁력을 강화시키고 국민 건강 복지 증진에 커다란 도움이 될 것임.
단백질 삼차원 구조를 바탕으로 독소 및 항독소의 구조를 mimic 하는 항생 펩타이드를 디자인
(1) 본 연구진이 확보한 M. tuberculosis 유래의 독소, 항독소 단백질들의 구조 정보를 활용하여, 항독소 단백질과의 결합을 효과적으로 저해하는 펩타이드 기반 약물 또는 저분자 화합물을 발굴 및 효능을 규명하고자 함.
(2) 본 연구를 통해 현재까지 알려지지 않은 독소, 항독소 단백질들의 광범위한 구조 정보 등을 확보하여 성공적인 항결핵제 개발이 가능토록 함.
(3) 스테이플식 커플링(stapled coupling) 및 수소결합대리(hydrogen-bond surrogate) 전략을 통해 기존에 확보한 후보물질을 구조적으로 안정화 시키고 막 투과성을 높임.
10-1746160, ‘결핵균 독소-항독소 체계를 표적으로 하는 항생 펩타이드 및 이의 용도’ (국내)
10-1849347, ‘결핵균 독소-항독소 체계를 표적으로 하는 펩타이드 및 이의 용도’(국내)
기존의 항결핵제가 가지고 있는 기작과 전혀 다른 새로운 표적 단백질의 발굴
(1) 성공적인 약물 개발을 위해 구조적으로 변형된 펩타이드의 확보는 필수적이며, 약물로써의 가능성을 검증하기 위해 RNase assay, cell-based assay 및 단백질 가수분해 안정성 확인 등의 과정을 통하여 후보 물질을 확보하고자 함.
(2) 도출된 약물 후보는 이후 후속 연구를 통해 전임상 진입이 가능토록 약물동태학 및 약물동력학 연구, 초기 독성 및 부작용 연구와 연계하고자 함.
결핵
2018.02.06-2020.02.05
서울대학교
Generation