다중항체 치료제의 진화와 글로벌 신약개발 전략

유기훈, 안성원, and 이상훈

에이비엘바이오

Next Generation Therapeutic Antibody in Oncology

I. 서론: 차세대 항암 치료제의 다중항체 전략

단일클론항체를 이용한 면역항암제의 개발은 크게 CTLA-4, PD-1/PD-L1로 대표되는 면역 반응 억제 신호를 차단하는 면역관문억제제(Immune checkpoint inhibitor)와 CD28, 4-1BB(CD137)로 대표되는 공동자극(costimulation)인 면역 반응 활성화 신호를 유도하는 면역작용제(agonist)의 두 축으로 거의 동시에 시작되었다. 2010년대 초반에 이필리무맙 (ipilimumab, CTLA-4 억제제), 니볼루맙(nivolumab, PD-1 억제제), 펨브롤리주맙(pembrolizumab, PD-1 억제제)과 같은 면역관문억제제가 승인되어 여러 암종에서 장기 생존율 증가라는 결과를 보여주었으나, 여전히 상당수의 환자는 처음부터 반응하지 않거나 반응 이후 재발한다 . 즉, 단일 경로의 차단만으로는 암을 완전히 치료하기는 어렵다는 점을 보여준다. 한편, 면역작용제 계열의 약물은 동물 모델에서는 잘 정립되었으나, 임상 시험에서 CD28 초작용제(super agonist) TGN1412는 전신 사이토카인 폭풍이 발생하여 단일클론항체로 CD28을 전신 자극하는 접근은 사실상 봉인되었다 . 1세대 4-1BB 면역작용제 유렐루맙(urelumab)은 초기 임상에서 강력한 면역 활성을 보였으나, 광범위한 전신 면역 활성화로 인한 치명적 간 독성이 발목을 잡았다. 반대로 유토밀루맙(utomilumab)은 뚜렷한 간 독성 없이 양호한 안전성을 보였지만 효능을 내지 못했다 . 이렇게 단일클론항체로의 면역작용제는 전신에 걸쳐 공동자극을 유도하면 독성이, 너무 약하게 자극하면 효능이 희생되는 딜레마에 부딪혀 개발이 오랫동안 정체되어왔다.

한편, CD19×CD3, BCMA×CD3와 같은 T세포 인게이저(T cell engager; TCE)는 혈액암에서 괄목할 임상 성과를 거두며 다중항체 시대를 열었지만 고형암에서는 오랫동안 낮은 반응률, 사이토카인 방출 증후군(cytokine release syndrome; CRS), 표적 외 정상 조직 손상, 짧은 반감기로 인한 지속 주입의 필요성이 큰 장벽으로 지목되어 왔다 . 혈액암을 벗어나 탈라타맙(tarlatamab, DLL3×CD3 TCE)은 소세포폐암에서 지속적 반응을 보이며 고형암에서 승인에 이른 T세포 인게이저가 되었고 사이토카인 방출 증후군은 대부분 1~2등급으로 관리 가능한 수준이었다 . 그럼에도 여전히 고형암을 대상으로 하는 많은 T세포 인게이저 프로그램에서는 T세포를 한 번 강하게 흔드는 것만으로는 충분하지 않으며, 그 활성을 유지하고 탈진을 막는 두 번째 신호, 즉 공동자극이 함께 필요하다는 인식이 자리잡았다.

이러한 역사에서 신약개발의 무게중심은 '표적 하나를 더 잘 겨냥하는 항체'에서 '여러 표적을 동시에 잡아 종양 국소에서 작용하는 다중항체'로 빠르게 옮겨가고 있다. 이 지점에서 다중항체의 진화는 여러 갈래로 나뉜다. T세포 인게이저와 같이 종양 항원과 면역 세포 표적을 동시에 붙잡아 항암 면역 반응을 종양미세환경(tumor microenvironment) 내로 제한적으로 유도하는 방향이 하나이고, 서로 다른 억제 및 자극 기전을 하나의 분자 안에 담아 병용요법 자체를 '분자 내재화'하는 방향이 다른 하나다. 여기에 2개 이상의 종양 항원을 표적으로 암 특이성을 높이거나 종양 내 이질성을 극복하고 세포독성 약물의 전달 효율을 끌어올리는 방향이 더해진다. 이 글에서는 현재 종양학 영역에서 가장 활발하게 임상 데이터가 축적되고 있는 공동자극 표적, 특히 4-1BB를 겨냥한 다중항체를 중심에 두되, PD-1×VEGF 및 PD-1×CTLA-4 같은 체크포인트 이중항체와 이중항체-약물 접합체 (Bispecific Antibody-Drug Conjugate; BsADC)까지 다중항체의 설계가 어디까지 넓어지고 있는지를 함께 살펴보고자 한다.

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