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[전문가 기고_최정은] 다발성골수종 치료제 개발 동향

다발성골수종 치료제 개발 동향 JW중외제약 최정은 다발성골수종 (Multiple Myeloma)은 대표적인 혈액 종양중의 하나로, 항체를 생산하는 형질세포 (plasma cell)가 골수에서 비정상적으로 증식되어 나타나는 암이다. 이러한 비정상적인 형질세포를 골수종세포 (myeloma cell)라하며, M 단백(M protein)이라 불리는 특징적인 비정상 면역단백을 생성한다. 뼈를 침윤하는 특징으로 인해 척추의 통증이나 골절을 유발하고, 빈혈, 감염, 출혈 등 면역장애, 조혈장애 및 신장장애를 유발하는 질환이다. Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)1) 자료에 따르면 미국에서 다발성골수종은 모든 암의 약 1.8%를 차지하며, 2009-2013년에 인구 100,000 명당 매년 평균 약 6.5명이 다발성골수종으로 진단받았으며, 매년 약 3.3명이 사망하였다. 여자보다는 남자에서 조금 더 발병율이 높으며 특히 흑인에서의 발병율은 백인보다 2배 높다. 2013년 다발성골수종 환자는 95,688명으로 추정되었으며, 2016년에도 약 30,000명의 새로운 환자가 다발성골수종으로 진단받을 것으로 예상된다. 고령에서 많이 발병하는 질환으로 진단 시 평균 나이는 69세로 65-74세에서 약 30%가 발병했으며, 발병율은 인구 고령화와 더불어 점점 증가하고 있다. 국내 발병률은 과거 100,000명당 1명으로 서양에 비해 매우 낮은 것으로 알려져 있었으나, 최근 들어 발생률과 사망률이 모두 급격하게 증가되는 추세이다 (지난 20년간 전체 암 발생은 약 4배 증가하였으나 다발 골수종은 약 30배 증가). 2015년에 발표된 중앙암등록본부 자료2)에 의하면 2013년에 우리나라에서는 225,343건의 암이 발생했는데, 그 중 다발골수종은 1,327건으로 전체 암 발생의 0.6%를 차지하고 있으며, 인구 10만 명당 약 2.6건의 발생률을 보이고 있다. 연령대별로 보면 70대가 33.5%로 가장 많았고, 60대와 50대가 약 48%를 차지하고 있다. 이와 같이 다발성골수종은 발병율이 빠르게 증가하고 있는 대표적인 고령화 사회의 악성 질환이나 대부분 치료되지 않고 거의 모든 환자에서 재발한다. 다른 암에 비해 생존율은 높지 않으며, thalidomide/lenalidomie, bortezomib 등과 같은 약제의 등장으로 많이 개선되었으나 여전히 5년 생존율은 40% 정도이며3), 특히 Mayo stratification for myeloma and risk-adapted therapy (mSMART)4) 분류에 따른 high-risk 환자의 경우에는 생존율 중앙값이 2-3년 미만이다5). 따라서 효과적인 치료제의 개발이 빠르게 진행되어야 하는 요구가 여전히 남아있다. 본 기고에서는 다발성골수종의 치료제 개발 동향에 대해서 간략히 살펴보고자 한다. 아래 그림 15)은 새로 진단받은 다발성골수종 환자의 치료를 자가이식 (Autologous stem cell transplantation, ASCT) 적합여부와 risk 정도에 따라 분류한 것이다. 그림 1. Approach to the treatment of newly diagnosed myeloma in patients eligible for transplantation (A) and not eligible for transplantation (B). Abbreviation: ASCT, autologous stem cell transplantation; CR, complete response; DEX, dexamethasone; Rd, lenalidomide plus low-dose dexamethasone; VCD, bortezomib, cyclophosphamide, dexamethasone; VGPR, very good partial response; VRD, bortezomib, lenalidomide, dexamethasone High-risk 다발성골수종 환자의 치료에는 장기 생존기간 (overall survival, OS)을 위해 완전반응(complete response, CR)이 요구되고 따라서 여러 약물을 병용하여 투여하는 aggressive한 치료법이 필요하다고 보고된6) 반면, standard-risk 환자의 경우에는 CR 유무와 상관없이 비슷한 OS를 보이므로 aggressive치료법 또는 단일제/두약제의 병용을 순차적으로 시도하는 치료법이 고려될 수 있다 (Risk-Adapted Therapy). 사용되는 치료제에는 • Alkylating agents: melphalan, cyclophosphamide • Other cytotoxic drugs: vincristine, doxorubicin, and liposomal doxorubicin • Steroids: dexamethasone and prednisone • Immunomodulatory drugs (IMiDs): thalidomide, lenalidomide, pomalidomid • Proteasome inhibitors (PI): bortezomib, carfilzomib, ixazomib (경구제제, 2015년 허가) 등이 있다. 다발성골수종에서 사용되는 세포독성 약물의 독성 때문에, 병용요법은 다른 혈액암이나 고형암보다 늦게 시작되었다. 하지만 bortezomib과 thalidomide/ lenalidomide의 개발 및 이들을 기본으로 하는 다양한 병용요법이 개발됨에 따라 다발성골수종의 치료효과는 급격히 개선되었다. 하지만 불응 또는 재발한 다발성골수종환자에서의 무진행 생존기간 (progression-free survival, PFS)과 OS의 중앙값은 5개월, 9개월로 매우 낮다고 보고된다7). IMiDs와 PIs 약물의 개발로 시작된 병용요법은, 최근에는 이들 계열약물의 추가 등장 및 새로운 작용기전의 약물 개발로 더욱 다양하게 시도되고 있으며, 재발환자에서의 치료효과를 더욱 증대시키고 있다. 또한, minimal residual disease (MRD)-free 상태까지 이르게 하는 보다 완전한 반응 (deeper response)이 PFS의 향상에 도움이 된다는 결과가 보고되어8) 다발성골수종 치료의 새로운 개념이 도입되었다. 최근에 개발된 또는 개발 중에 있는 약물은 다음을 포함한다. • Histone deacetylase inhibitors (HDACI): panobinostat* vorinostat (개발 중), rocilinostat (selective HDAC6 inhibitor, 개발 중) ACY-241 (경구, 개발 중) • Anti-CD38 agents: daratumumab*, isatuximab(개발 중) • Anti-SLAMF7: elotuzumab* *2015년에 허가 받음 재발된 환자를 대상으로 한 임상시험에서 bortezomib, thalidomide, dexamethasone (VTD) 3제 병용요법은 thalidomide와 dexamethasone (Td) 2제 병용요법보다 반응이 우수하였고 (CR, 45% vs 21%), 진행소요기간 (Time to Progression, TTP) 중앙값도 연장되었다 (19.5개월 vs 13.8개월)9). 비슷한 결과가 새로 진단받은 환자에서도 얻어졌으며10), lenalidomide, bortezomib, dexamethasone (RVD) 3제 병용요법도 lenalidomide, dexamethasone (Rd) 2제 병용요법보다 우수한 결과를 보였다11). 그러나 cyclophosphamide나 doxorubicin 을 RVD에 더 추가하였을 때는 효력은 비슷한 반면 독성의 증가가 관찰되었다. HDACI는 tumor suppressor genes의 활성화를 비롯한 여러 가지 효과에 의해서 myeloma cell의 성장과 apoptosis를 유도한다. HDACI와 PI의 병용에 의해서는 proteasome과 aggresome pathways의 이중 저해로 cytotoxic 독성이 증가되었다. 그러나, RVD와 같이 병용되었을 때 vorinostat12) 또는 panobinostat13)은, 용량은 감소시켜야 했으나 더 좋은 반응을 나타내었다. Panobinostat은 2번 이상의 치료를 받았던 환자를 대상으로 bortezomib, dexamethasone (Vd)과 같이 병용되어 치료효과가 증가됨을 보였다(OR 55% vs 41%, PFS 10.6 mo vs. 5.8 mo) 14). VDT, RD, CRD 등 다른 병용요법과 같이 투여되었을 때의 이상반응은 여전히 이슈로 남아 있다. 같은 HDACI 계열의 약물인 rocilinostat (selective HDAC6 inhibitor), ACY-1215 등도 개발 중에 있다. Antibody-based 병용요법도 시도되고 있다. Daratumumab (anti-CD38)은 2번 이상의 치료요법을 받은 환자를 대상으로 단독요법으로 사용되어 29% ORR의 결과를 보였고15) (2015년에 허가 받음), Rd, Pd와 병용되어서도 좋은 효과를 나타냈다 (Rd, ORR 81%, ≥VGPR 63%, 평균 2번 이상 치료요법 받은 환자 대상16); Pd, ORR 71%, ≥VGPR 43%, 4번 치료요법 받은 환자 대상17)). Anti-SLAMF7 인 elotuzumab은 early relapse 환자를 대상으로 Rd와 병용하여 PFS 중앙값 19.4mo vs 14.9mo의 결과로 2015년 허가를 받았다18). 이 외, isatuximab (anti-CD38)도 개발과정에 있다. 기타, 다른 암에서도 시도되고 있는 anti–programmed death 1 (PD-1) (pembrolizumab), CAR-BCMA T cells (T Cells expressing an Anti-B-Cell Maturation Antigen Chimeric Antigen Receptor) 의 병용요법도 다발성골수종 환자를 대상으로 시도되고 있으나, 심각한 독성 (특히 T-Car therapy)은 앞으로 해결되어야 할 과제이다. 이상과 같이 여러 병용요법이 시도, 개발되고 있으며 어떠한 병용요법이 가장 최적일지에 대한 노력은 계속되고 있다. Genetic factor 등에 따른 risk 등급분류 또는 International Myeloma Working Group (IMWG) frailty score에 대한 이해 및 고려 또한 필요하며, 이에 기반한 병용요법을 권고하는 알고리즘도 제시되고 있다19). 다발성골수종의 치료는 최근에 많은 향상을 이루었으나, 대부분의 환자에서 재발하며 아직도 high-risk의 불응성/재발성 환자에서의 치료효과는 더욱 향상될 필요가 있다. 따라서 계속 새로운 작용기전을 가진 안전하게 타 약물과 병용될 수 있는 새로운 약물의 개발은 빠른 시간 내에 필요하다. 참고문헌 1) SEER Cancer Statistics Review (CSR) 1975-2013 2) 국가암등록사업 연례 보고서 (2013년 암등록통계), 2015.12 3) De Angelis R, et al. rvival variations by country and age for lymphoid and myeloid malignancies in Europe 2000-2007: Results of EUROCARE-5 population-based study. Eur J Cancer. 2015 Sep 6. pii: S0959-8049(15)00778-9. doi: 10.1016/j.ejca.2015.08.003 4) Rajkumar, S. Vincent. Multiple myeloma: 2013 update on diagnosis, risk?stratification, and management. American journal of hematology 88.3 (2013): 225-235. 5) Rajkumar SV. Treatment of multiple myeloma. Nature Rev Clin Oncol. 2011;8:479–491. 6) Haessler J, et al. Benefit of complete response in multiple myeloma limited to high-risk subgroup identified by gene expression profiling. Clin Cancer Res 2007;13:7073–7079. 7) Kumar SK, et al. Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib: A multicenter international myeloma working group study. Leukemia 2012;26:149–157. 8) Avet-Loiseau H, et al. Evaluation of minimal residual disease (MRD) by next generation sequencing (NGS) is highly predictive of progression free survival in the IFM/DFCI 2009 trial. Blood. 2015;126:abstr 191. 9) Garderet L, et al. Superiority of the triple combination of bortezomib-thalidomide-dexamethasone over the dual combination of thalidomide-dexamethasone in patients with multiple myeloma progressing or relapsing after autologous transplantation: the MMVAR/IFM 2005-04 randomized phase III trial from the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol. 2012;30:2475-82. 10) Cavo M, et al. Bortezomib with thalidomide plus dexamethasone compared with thalidomide plus dexamethasone as induction therapy before, and consolidation therapy after, double autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: a randomised phase 3 study. Lancet. 2010;376:2075-85. 11) Durie B, et al. Bortezomib, lenalidomide and dexamethasone vs lenalidomide and dexamethasone in patients (pts) with previously untreated multiple myeloma without an intent for immediate autologous stem cell transplant (ASCT): results of the randomized phase III trial SWOG S0777. Blood. 2015;126:abstr 25. 12) Kaufman JL, et al. Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone (RVD) in combination with vorinostat as front-line therapy for patients with multiple myeloma (MM): results of a phase 1 study. Blood. 2012;120:abstr 336. 13) Shah JJ, et al. Phase I/II trial of the efficacy and safety of combination therapy with lenalidomide/bortezomib/dexamethasone (RVD) and panobinostat in transplant-eligible patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood. 2015;126:abstr 187. 14) San-Miguel JF, et al. Panobinostat plus bortezomib and dexamethasone versus placebo plus bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma: a multicentre, randomised, double-blind phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15:1195-206. 15) Lonial S, et al. Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2016 Jan 6. [Epub ahead of print] 16) Plesner T, et al. Daratumumab in combination with lenalidomide and dexamethasone in patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma: updated results of a phase 1/2 study (GEN503). Blood. 2015;126:abstr 507. 17) Chari A, et al. Open-label, multicenter, phase 1b study of daratumumab in combination with pomalidomide and dexamethasone in patients with at least 2 lines of prior therapy and relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma. Blood. 2015;126:abstr 508. 18) Lonial S, et al. Elotuzumab therapy for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2015;373:621-31. 19) Novel combination treatments in multiple myeloma. Oncology (Williston Park) 30(5):466-467

2016.08.01
[Licensing Story_제넥신] Long-Acting Fc Fusion Protein 기술을 적용한 호르몬 결핍증 치료제 개발 및 기술이전

Long-Acting Fc Fusion Protein 기술을 적용한 호르몬 결핍증 치료제 개발 및 기술이전 김태경 상무, 제넥신 MAKE INCURABLES CURABLE 1997년 IMF 이후, 경제 위기 극복을 위해 국가적 차원의 바이오산업 지원이 활성화 되었다. 1998년 38건에 그쳤던 바이오 벤처기업 설립 건수가 1999년 91건, 2000년 224건으로 폭발적으로 증가 했다. 당사 역시 1999년 바이오 붐에 태어난 회사이다. 제넥신은 불치병 및 난치병을 치료하는 신약을 개발하여 인간 삶의 질을 개선한다는 미션을 가지고 POSTECH(구 포항공대) 학내 벤처로 시작되었다. 면역학을 연구한 성영철 교수(설립자 및 現 제넥신 회장)는 인체의 면역반응을 이용한 DNA 백신기술과 외부에서 주입되는 치료제에 대한 면역반응을 최소화 시키고 약물의 지속성을 향상시키는 항체융합단백질 원천기술(hybrid Fc fusion protein)을 연구하였다. 다른 벤처기업들이 바이오 기술의 사업화에만 집중했다면, 제넥신은 다양한 물질에 적용이 가능한 원천기술을 개발하여 적용 가능성을 무한으로 넓혔다. 현재 바이오의약품의 연구 동향은 약물의 생체 내 활성도를 증진시켜 반감기를 증가시키는 방향으로 접근하고 있다. 기존의 insulin, EPO, G-CSF 등 1세대 재조합 단백질 제제의 경우 Pegylation, Fc Fusion, Albumin Fusion, Glycosylation 등의 지속형 기술을 통해 시간 단위 (hour-based) 의 짧은 반감기를 주 단위 (week-based) 로 증가시켰다. 대표적인 예로, 주3회 투여 하던 Amgen사의 1세대 EPO는 Glycosylation 기술을 적용하여 주 1회 제형으로 개발 되었다. 이는 기존의 1세대 제품을 대체했을 뿐만 아니라 약 2조 원의 시장 규모를 10년 사이에 4배 이상 확대하여 시장성을 인정받기도 하였다. Fc Fusion technology 역시 의약품 개발의 전 단계에서 활발히 사용되고 있는 기술이며 antagonist에 적용한 제품들은 상용화에 이르렀다. 그러나 EPO, G-CSF, hGH 등의 agonist protein에 적용할 경우 세포독성 (ADCC & CDC)으로 인해 타겟 세포의 사멸을 유도하므로 적용하기 어렵다는 단점이 있다. 반면, 제넥신은 기존의 인공적인 지속형 기술과는 달리, 유전자 변이 없이 체내 존재하는 항체를 이용하여 반감기는 증가시키고 세포 독성을 유도하지 않도록 설계하여 안전성을 확보하였다. ‘체내에 들어가는 물질은 체내로부터 유래되어야 한다’는 이념이 통하였던 것이다. 현재 제넥신은 hyFc 기반 기술을 활용하여 성장호르몬 결핍증, 만성 신부전증으로 인한 빈혈증, 호중구 감소증, 림프구 감소증 등의 적응증을 대상으로 치료제를 개발하고 있으며 이는 모두 임상시험을 진행 중이다. 성장호르몬 결핍증이란? 항체융합단백질 원천기술을 적용한 대표적인 파이프라인이 바로 GX-H9 지속형 성장호르몬제이다. 인성장호르몬은 뇌하수체에서 분비되는 호르몬의 일종으로 인체의 성장과 발달 및 단백질 합성과 아미노산 흡수를 촉진시키는 중요한 물질이다. 우리 몸의 간에서는 인슐린 유사 성장 인자 1(IGF-1)가 생산되는데, 이때 IGF-1은 근육과 뼈를 포함한 다양한 조직에 전달되어 성장을 유도한다. 주로 청소년 및 성장기에 활발히 분비되고 15~30세 사이에 최적의 수준을 유지하다가 나이가 들어감에 따라 감소하게 된다. 성장호르몬 발견 초기에는 사체의 뇌하수체로부터 직접 분리해야 하는 매우 고가의 호르몬 제제였으나, 1981년 미국 Genentech사에서 유전자 재조합 기술을 통해 대장균에서 합성한 Somatotropin을 출시하며 대중화되기 시작했다. 성장호르몬은 다양한 질환의 치료제로 사용되지만 그 중에서도 성장호르몬 결핍증이 발병율과 시장규모 측면에서 큰 부분을 차지한다. 성장호르몬 결핍증은 성인과 소아로 구분된다. 성인의 경우 뇌종양, 뇌출혈 등으로 인해 방사선 치료나 수술을 받을 경우 뇌하수체가 손상되며 호르몬 분비 장애가 발생하고, 이로 인해 사회적, 정신적, 육체적 에너지 감소(근육량, 골밀도 감소, 체지방, 콜레스테롤, 심장 질환 발생률 증가)를 겪게 된다. 소아의 경우 뇌하수체 손상 또는 발달 장애로 인해 성장호르몬 분비장애가 발생하며, 신장이 또래의 성장 곡선에서 하위 3% 또는 한해 5cm 이하 성장 시 저신장증으로 판단 되는 상태이다. 환자 발병율의 경우 7대3 비율로 성인 환자가 많지만 시장성 측면에서는 4.2조 원 규모 중 86%가 소아 환자로부터 발생한다. 세계 주요 성장호르몬 개발사들이 소아 치료제에 집중하는 것도 이러한 이유에서 기인된다. 소아 성장 호르몬의 주요 치료대상 연령대는 5-12세이며 평균 치료 기간은 3.6년이다. 현재 시판되어 있는 1세대 성장호르몬은 치료 기간 동안 매일 주사하여야 하는 불편함으로 인해 투여 불이행 문제가 빈번히 발생하며, 이는 성장을 저해하는 가장 큰 요인으로 확인되었다. 이를 해결하기 위해, 1세대 제품을 보유한 글로벌 제약사들이 지속형 개발에 도전하였으나 낮은 효능, 부작용, 제조 문제 등으로 실패하였다. GX-H9, 성장호르몬 결핍증 치료제 개발 개발 초기 human growth hormone (hGH) receptor와 GX-H9에 대한 결합력 분석을 측정한 결과, 시판되어 있는 성장호르몬에 비해 높은 binding affinity를 보여주었다. 이후 당사는 범부처 신약개발사업단의 제 1호 지원과제로 선정되어 동물모델에서 효능, PK/PD 및 독성을 실험하였고, 주1회 투여하였을 때 매일 투여한 1세대 제품과 유사한 성장판 증가와 체중 증가를 확인하며 환자들의 편리성을 증가시킬 수 있는 지속형 성장호르몬의 가능성을 확인하였다. 2013년 유럽에서 본격적으로 임상 1상에 착수하며 건강 성인을 대상으로 단계적 중량에 따른 안전성, 내약성 및 PK/PD 평가를 진행하였다. 그 결과 SAE (Serious Adverse Event) 및 ADA (Anti-Drug Antibody) 가 단 한 건도 발생하지 않아 안전성의 확신을 갖게 되었을 뿐만 아니라 소아 임상 시험 승인에 긍정적인 영향을 미쳤다. 1상 이후, GX-H9의 개발에 속도를 내기 위해 지속형 단백질 의약품을 잘 이해하고 있는 외부 컨설턴트를 적극 활용하였다. 소아 환자가 주 시장 규모를 형성하고 있는 관계로 소아환자에서 효능을 빠르게 평가함과 동시에 기존 개발 중인 제품 대비 우월성을 확보할 수 있는 전략을 수립하여 현재 소아 및 성인 환자를 대상으로 유럽 및 국내 임상 2상을 진행하고 있다. 지난 4월, GX-H9은 세계 최대 내분비학 학회인 ENDO 2016에서 Late-Breaking Poster 발표로 선정된 바 있다. 금번 학회에서 제넥신은 건강 성인을 대상으로 진행한 임상 1상 결과와 성장호르몬 결핍증 성인 환자를 대상으로 한 임상 2상의 중간 결과를 발표하였는데, 특히 안전성과 월2회 제형의 가능성에 많은 이들이 관심을 집중하였다. 0.1mg/kg (주1회 제형) 과 0.3mg/kg (월2회 제형)으로 나누어 진행 중인 임상2상의 IGF-1 SDS 수치를 확인한 결과 월 2회 제형의 충분한 가능성이 확인되었다. 중국 Top 10 제약회사, Tasly Pharmaceuticals와 GX-H9 포함한 기술 이전 계약 체결 제넥신의 사업적 목표는 단연 글로벌 라이선스 계약이다. 제넥신은 글로벌 라이선스를 추진하기 위해 다양한 신흥시장(emerging market) 사업을 추진하면서 축적된 개발역량과 사업역량을 바탕 하여 글로벌 계약을 추진 중이다. 제넥신이 많은 성과를 내어온 중국은 이미 단일국가 시장으로는 세계 2위를 상회하는 대형시장이며, 세계적 수준의 인재영입과 시설구축으로 개발역량이 급성장하고, 다양한 방식의 사업개발전략이 구사될 수 있는 특징적인 시장으로서, 제넥신의 중국 라이선스 아웃은 세계시장으로 가는 교두보가 될 수 있는 임상개발, 사업개발의 중요한 전기로 제넥신은 간주하고 있다. 중국은 i) 산업화로 인한 주거환경의 변화, ii) 국민 생활수준 향상으로 인한 질병유형의 서양화, iii) 고령화로 인한 의료비용 증가 등 다소 일반적인 요소 외에도 iv) 오랫동안 지속되어온 한 자녀 정책으로 인해 소아질환 치료에 대한 욕구가 특징적일 것으로 예상되어, 제넥신은 GX-H9의 주요한 시장으로서 중국 사업을 적극 추진해왔으며, 특히 해외에서 임상시험이 완료된 제품도 임상1상부터 재개해야 되는 중국 규제를 해결하고자, 시장 선점 전략으로서 중국 파트너사로서의 조기 기술이전 및 공동개발을 빠르게 진행한 것이다. 제넥신 파이프라인의 우수성을 전세계가 주목하고 있는 중국에서 우선 인정받았을 뿐만 아니라 글로벌 시장으로 나아갈 수 있는 발판을 미리 다져둔 것이다. 작년 10월, 당사는 중국 대표 Wellness 기업인 Tasly Pharmaceuticals (매출 2.3조원, 2015년) 와 JV를 설립하여 자체개발 진행중인 지속형 단백질치료제의 중국 판권을 이전하는 계약을 체결하였다. 계약 규모는 약 1,150억 원이었으며 이는 2015년 한해 국내 바이오텍 회사들 중 가장 큰 기술수출 규모였다. 본 계약을 통해 제넥신은 임상단계인 3종의 파이프라인 (GX-H9 성장호르몬 치료제 포함) 의 중국판권과 비임상 초기단계 개발 중인 2종에 대한 전세계 판권을 이전하며 중국 내 단백질 치료제 개발에 시동을 걸었다. 당사는 다양한 방식으로 추진해온 중국 사업노력 가운데, 확보된 네트워크에 기반해 Tasly측과 마주할 수 있었으며, hyFc 기반기술로 개발되어온 다양한 제품군은, 자본적 요소가 풍부한 가운데 바이오 의약분야를 집중 육성하고자 하는 업체에 효율적으로 호소될 수 있었다. 특히 이른 바 소황제(小皇帝)로 지칭되는 한 자녀 중심의 가족 문화는 GX-H9의 시장 잠재력을 도입후보 업체들이 호평하게 되는 중요 요소가 될 수 있었다. 이미 잘 알려진 바와 같이 중국과의 라이선스 계약은 임상시료의 중국 내 생산 가능여부를 요구하게 되는데, 상업목적생산 수준의 CMC를 1상부터 요구하는 CFDA 규정은, 이미 유럽임상을 통해 상당수준의 완성도를 가진 자사 GX-H9의 CMC 수준에 큰 어려움이 있지는 않았다. 자사는 본 계약을 통해, 단순한 라이선스 계약에 의한 수입기대 외에도, 중국 내 상당한 역량을 보유한 파트너사와 다양한 방식의 개발 협력을 기대하고 있다. 성장호르몬 치료제 전망과 제넥신의 미래 세계 성장호르몬 시장은 지속적으로 성장하고 있으며, 2013년 기준 약 35억 달러(약 4.2조 원)의 매출과 연간 5%의 성장률을 보이고 있다. 전문가들은 2018년 47억 달러(약 5.4조 원)의 시장으로 전망하고 있는 상황이다. 현재 미국, 유럽, 일본 등의 선진국이 전체 성장호르몬 매출의 88%를 차지하고 있으나 많은 환자 인구를 보유하고 있는 중국의 의료 산업과 국민 생활수준이 발전하고 있으므로 시장 성장은 긍정적으로 평가된다. 1세대 성장호르몬에 대한 바이오시밀러의 경우 TEVA, LG, Sandoz가 출시하여 기존 제품인 Norditropin, Genotropin, Humatrope 등과 경쟁하고 있으나 경쟁력이 약하여 낮은 점유율을 보이고 있는 형태이다. 2세대(지속형) 제품 개발에 대한 시도는 끊임없이 있었으나 CMC, 효능, 안전성 문제로 아직까지 시장에 성공적으로 출시된 제품이 없다. 현재 제넥신을 포함하여 전세계 5개의 주요 개발사 (Versartis, Ascendis, Pfizer, Novo Nordisk) 들이 지속형 성장호르몬을 연구 중이며, 대부분의 개발사는 1주형 연구에 머물고 있으나, 당사와 Versartis는 월 2회제형을 개발함으로써 가치창출에 더 몰두하고 있다. XTEN, CTP, Albumin Fusion 등 다양한 기술을 이용하여 지속형 성장호르몬 제제를 개발하고 있으나 현재까지 글로벌 마켓에 성공적으로 출시된 제품은 없으며 미충족 수요에 따라 개발 경쟁이 치열하다. 따라서 환자에게 투여 compliance를 높이고 편의성을 제공함과 동시에 안전성과 가격 경쟁력, 그리고 1세대에 버금가는 효능을 지닌 지속형 성장호르몬 제품의 시장 성공확률은 보장되어 있다고 보아도 무방하다. 2014년 성장호르몬 개발사인 OPKO가 글로벌 제약회사 Pfizer와 $570M 규모의 지속형 성장호르몬제 기술수출 소식을 발표하였다. GX-H9은 제넥신의 hyFc 원천기술력을 기반으로 안전성과 효능이 우수한 1주형 개발뿐만 아니라 긴 반감기를 통해 2주형 제제도 개발 가능하기에 현재 개발 중인 지속형 파이프라인들과 차별화가 된다. 성장호르몬 치료제의 적응증 또한 무궁무진하다. 터너 증후군, 누난 증후군, Prader-Willi 증후군 등 호르몬 분비 장애로 인해 발생하는 다양한 질환에 적응증 확대가 가능하며 노화 방지, 피부 미용에도 활용이 가능한 팔방미인형 파이프라인이다. 현재 진행 중인 글로벌 성인 임상2상의 상세 결과와 소아 임상 2상의 top-line data를 기반으로 글로벌 라이선스 아웃을 추진할 예정이다.

2016.08.01
[전문가 기고_정경천] 급성골수세포백혈병 치료제 개발 동향

급성골수세포백혈병 치료제 개발 동향 다이노나 연구소장/서울의대 교수 정경천 서론 급성전골수세포백혈병(acute promyelocytic leukemia, APL, M3)을 제외한 급성골수세포백혈병(acute myelocytic leukemia, AML)의 표준 치료법은 7+3 유도요법(induction therapy; cytarabine 7일 + daunorubicin 3일)을 시행 후 고용량 cytarabine(Ara-C, cytosine arabinoside)을 투여하는 강화요법(consolidation therapy)을 하거나, 동종조혈모세포이식을 하는 것이다. 유도요법과 강화요법을 한 경우에 60세 이하와 이상 환자의 각각 70%, 50-55%에서 완전관해(complete remission, CR)※가 가능하나, 상당수에서 재발한다. 또한 AML 환자의 반수이상이 65세 이상이며 점점 증가하고 있는데, 이 환자들에서는 충분한 용량의 항암제를 투여하기 어려운 경우가 많아, 현재도 5년 생존율은 10%에 불과하다. 이러한 미충족수요를 해결하기 위하여, 부작용은 적으면서 효과적인 선택적 치료제를 개발하기 위한 연구가 진행되고 있다. 치료제 개발 동향 종류 약물 Epigenetic modifier DNMT inhibitor Guadecitabine IDH1 inhibitor AG-120(Agios), IDH305(Novartis) IDH2 inhibitor AG-221(Agios/Celgene) DOT1L inhibitor EPZ-5676 HDAC inhibitor Pracinostat BET inhibitor OXT015 Kinase inhibitor FLT3 inhibitor Quizartinib, Crenolanib, Gilteritinib(ASP2215), PLX3397 PLK inhibitor Rigosertib(ON01910), Volasertib(BI6727) Exportin inhibitor Exportin 1 inhibitor Selinexor(KPT-330) Immunotherapy Antibody-drug conjugate (ADC) SGN-CD33A Chimeric antigen receptor (CAR) T cell CART33 1. Epigenetic modifier DNA 발현을 조절하는 epigenetic mechanism으로는 DNA promoter methylation, histone acetylation, histone methylation 등이 있이 있으며, 이 과정을 조절하는 약물들이 백혈병 치료제로 쓰이거나 개발 중이다. 1) DNA methylation 억제제 DNA methylation에 관여하는 효소로는 DNA methyltransferase(DNMT), isocitrate dehydrogenase(IDH), ten-eleven translocation(TET) 등이 있다. DNMT는 유전자 promoter 부위의 cytidine에 methyl기를 도입하는 효소이다. Azanucleoside는 pyrimidine analog로서 DNA 복제과정에서 cytidine 대신에 끼어 들어가서 DNMT의 작용을 억제한다. 현재 상용화된 azanucleoside로는 decitabine(5-aza-2′-deoxycytidine)과 azacitidine(5-azacytidine)이 있으며, azacitidine는 생체내에서 decitabine으로 대사되어 작용한다. 두 약물은 myelodysplastic syndrome(MDS) 환자에 투여하였을 때 30~60% 환자에서 효능이 있으며, AML 환자에서는 65세 이상 환자의 강화요법에 저용량 cytarabine 대신에 주로 쓰인다. 그러나 완전관해율(complete remission rate)이 30%를 넘지 않고, 생존율이 크게 호전되지 않아서, guadecitabine이 개발 중이다. Guadecitabine은 decitabine과 deoxyguanosine의 이중 접합체로서 deamination으로부터 보호되어 decitabine의 생체내 작용 기간을 연장시켜준다. 51명의 환자 대상의 임상시험에서 guadecitabine 투여환자의 57%에서 CRc를 보여 현재 대규모 임상3상시험이 진행 중이다. IDH는 isocitrate를 α-ketoglutarate로 변화시키는 효소이다. AML 환자의 5-10%와 10-15%에서, 각각 IDH1, IDH2 유전자 돌연변이가 발견된다. 변이된 IDH 효소는 α-ketoglutarate를 β-hydroxyglutarate 시켜 TET 작용을 억제하므로, hypermethylation을 유도한다. 돌연변이 IDH1 억제제로는 AG-120과 IDH305, IDH2 억제제로는 AG-221이 현재 초기 임상시험 중이며, AG-221은 76% 환자에서 효능이 있는 것으로 보고되었다. 2) DOT1L 억제제 DOT1L은 histone 단백의 lysine을 methylation시키는 H3K79 methyltransferase 효소이다. DOT1L은 telomeric silencing, 유전자 전사, 그리고 DNA 복구 등에 관여한다. DOT1L 유전자의 염색체전이(chromosomal translocation)은 혼합직계성백혈병유전자(mixed lineage leukemia, MLL) 재배열을 동반한 백혈병(MLL-rearranged leukemia)을 유발한다. DOT1L과 다른 단백질의 결합(MLL fusion protein)은 해당 단백의 표적 유전자의 histone methylation을 유도하여 유전자 발현이 증가한다. DOT1L 억제제로는 EPZ-5676이 임상시험 중이며, 재발 혹은 난치성 34명의 환자 중 2명에서 완전관해를 유도하였다는 보고가 있다. 3) Histone deacetylase 억제제 간질치료제로 쓰이는 valproic acid는 histone deacetylase(HDAC) 억제 효능이 있어, AML 세포의 분화를 유도하고, 증식을 유도하며, 세포자멸사(apoptosis)도 유도한다. 그러나 단독요법으로는 효과가 너무 낮아서, all-trans retinoic acid(ATRA) 혹은 DNA methylation 억제 약물 등과 혼합요법이 시도되었으며, valproic acid와 methylation 억제 약물 혼합요법이 효과가 좀 더 좋은 것으로 보고되었다. valproic acid외에도 HDAC 억제제로 vorinostat, mocetinostat, entinostat, panobinostat 등이 개발되었으나, AML 치료에는 valproic acid가 효능 및 부작용 면에서 더 좋을 것으로 평가된다. Pracinostat는 class I, II, IV HDAC 선택적 억제능이 매우 우수한 약물이다. 이 약물은 methylation 억제약물인 azacitidine과 병용하여, 유도요법이 어려운 AML 환자에 투여하는 임상2상시험에서. 완전관해율은 42%, 전제 반응율은 54%를 보였다. 4) BET 억제제 BET 억제제는 BET family of bromodomains(BRD2, BRD3, BRD4)애 결합하여, BET와 acetylated histone 및 전사인자와의 상호작용을 억제한다. BET 억제제인 OXT015 임상시험에서, 재발 혹은 난치성 33명의 AML 환자 중 CR 1명, CRi 1명이었으며, 2명에서는 골수와 말초혈액에서 백혈병세포수가 감소하였다. 2. Kinase 억제제 Kinase 억제제로는 FLT3 억제제와 Polo-like kinase(PLK) 억제제 등이 개발 중이다. 1) FLT3 억제제 CD34+ 조혈모세포나 전구세포에 발현되어 세포의 증식 및 분화를 조절하는 protein tyrosine kinase(PTK)인 FLT3는 AML 환자의 약 1/3에서 돌연변이가 발견된다. 주로는 internal tandem duplication(ITD)이며, 일부는 tyrosine kinase domain(TKD)의 돌연변이이다. FLT3-ITD가 있는 환자는 재발율이 높고 생존율인 낮다. 1세대 FLT3 억제제로는 sunitinib, sorafenib, midostaurin, lestaurtinib 등이 있다. 이들 약물은 다른 PTK들도 억제하며, MD Anderson에서 시행한 sorafenib과 azacitidine 병용투여 환자에서는 46%에서 효과가 있었으나, 기존 항암제와 병용투여시 효과가 크지 않았다. FLT3 억제능이 좀 더 선택적이고 강력한 2세대 약물로는 quizartinib, crenolanib, gilteritinib(ASP2215), 그리고 PLX3397 등이 있다. Quizartinib는 재발 혹은 난치성 AML 환자의 44-54%에서 CRc를 유도할 수 있었고, 전체적으로 61-72% 환자에서 효능이 있었으며, FLT3 돌연변이가 있는 환자에서 좀 더 효능이 좋았다. 그러나 약 반수의 환자에서 3개월 이내에 재발하였다. Crenolanib는 FLT 돌연변이가 있는 AML 환자 중, FLT3 억제제를 투여 받은 적인 없는 환자와 있는 환자의 각각 23%, 5%에서 CR를 유도하였다. 그리고 ASP2215는 FLT3 돌연변이 있는 AML 환자의 57%에서 효능(CRc 43%)이 있었고, 돌연변이가 없는 환자에서는 11%에서만 효능이 있었다. FLT3 억제제 효능은 진정한 CR보다는 주로 CRi를 유도하며, 단기간에 재발하는 점에서 골수이식을 위한 가교역할로서 좋은 후보 약물이 될 수 있다. 2) PLK 억제제 PLK는 세포 분열을 조절하는 serine/threonine kinase로서 정상세포에 비해서 백혈병세포에서 과발현 되어 있다. PLK 억제제인 Rigosertib(ON01910)은 methylation 억제 약물을 투여 받았던 일부 고위험 MDS 환자군에서 생존율 연장 효과가 있다고 보고되었으며, AML 환자를 대상으로 임상시험 중이다. 또 다른 약물인 volasertib(BI6727)은 재발 혹은 난치성 AML 환자 대상 임상1상시험에서 단독투여로 12%(5/43)에서 CRi가 유도되었다. 저용량 cytarabine을 병용 투여한 임상2상 시험에서는 31%에서 CRc이 유도되어, cytarabine 단독투여(CRc 13%)보다 효능이 우수하였다. 3. Exportin 억제제 종양억제단백을 포함한 200개 이상의 핵내 단백질을 세포질로 배출하는 exportin 1(CRM1, XPO1)은 백혈병을 포함한 여러 암에서 과발현되면 나쁜 예후와 연관되어 있다. NSG 마우스에 AML 세포주 이식 모델에서, exportin 억제제인 selinexor(KPT-330)가 항-백혈병 효과를 보였다. Decitabine은 selinexor의 항-백혈병 효과를 증진시키는 것으로 보고되었다. 4. 면역요법 1). 항체-약물 접합체(antibody-drug conjugate, ADC) 항-AML 항체 치료제는 주로 CD33 항원을 표적으로 하는 항체가 개발되었다. Gemtuzumab ozogamicin으니 AML 치료제로 2000년에 인가받은 최초의 치료항체이다. 그러나 치명적 간독성을 유발할 수 있고, 기존 유도요법에 추가하거나 61세 이상 환자에 단독요법으로 투여하였을 때, 부작용에 비해 효능이 충분하지 않아 2010년에 자진 철회되었다. 이후, 용량을 낮추고 투여 간격을 조절하여 투여하였을 때, 효능(CR+CRp) 및 전체생존율이 기존 항암요법(75%, 41.9%)에 비해서 각각 81%, 53.2%로 증가하였다. 또한, 항암요법을 받기 어려운 61세 이상의 환자에 투여하였을 때 평균생존기간은 4.9개월로 최적의 보조요법을 받은 환자(3.6개월)에 비해 연장 효과가 있었고, 27%에서 CRc를 유도하였다. 초기에 개발된 ADC는 항체와 약물의 결합이 불안정하여 생체내에서 약물이 떨어져 나오는 경우가 많았다. SGN-CD33A는 dipeptide linker로 항체와 pyrrolobenzodiazepine(PBD) dimer의 결합을 안정화시켰으며, PBD는 DNA를 공격하여 세포사멸을 유도한다. 최근에 발표된 임상1상시험 결과 기존 항암유도요법을 적용할 수 없는 AML환자에서 azacitidine 혹은 decitabine 등과 병합투여 하였을 때, 76%에서 효능이 있었으며, 특히 71%에서 CRi가 관찰되었다. 2) Chimeric antigen receptor(CAR) T 세포 CAR T 세포는 암세포 특이적 항체와 costimulatory domain의 접합체를 발현시킨 T 세포를 의미한다. 재발한 혹은 난치성 B세포 급성림프구백혈병(acute lymphocytic leukemia, ALL) 환자에게 항-CD19 항체를 발현시킨 CAR T 세포(CTL019 T cell)를 주사하였을 때, 90%(29/30명)에서 CR이 달성되었고, 6개월째 무사고생존율(event free survival, EFS)은 67%였다. 27% 환자에서는 심각한 cytokine release syndrome이 발생하였으나, 항-IL-6 항체 투여도 조절이 되었다. AML 치료용으로는 항-CD33 항체를 발현시킨 CAR T 세포(CART33)이 개발되었으며, 동물모델에서 AML 생존기간을 연장시켰을 뿐만 아니라 약 40%에서 백혈병이 치료되었다. 결론 여러 종류의 AML 치료용 신약들은 단독요법으로 효능을 보일 수도 있지만, 초기에 암세포의 수를 최대한 줄이는 것인 중요한 AML 치료에 있어서는, 복합치료가 더 효과적일 수 있다. 그리고 AML 치료에 있어서 중요한 이슈인 고령 환자, 특히 현재의 유도유법을 적용할 수 없는 환자에서는 volasertib(PLK 억제제), guadecitabine(DNA methylation 억제제), SGN-CD33A 등이 대안이 될 가능성이 있다. 또한, CAR T 세포와 새로운 ADC 개발에도 주목할 필요가 있을 것으로 생각된다. ※AML 치료효능 평가 기준 CR (complete remission): Bone marrow blasts <5%; absence of blasts with Auer rods; absence of extramedullary disease; absolute neutrophil count >1.0 x 109/L (1000/µL); platelet count >100 x 109/L (100,000/µL); independence of red cell transfusions CRi (complete remission with incomplete hematologic recovery): All CR criteria except for residual neutropenia or thrombocytopenia CRc(composite complete remission): CR + CRi PR (partial remission): Relevant in the setting of phase I and II clinical trials only; all hematologic criteria of CR; decrease of bone marrow blast percentage to 5 to 25%; and decrease of pretreatment bone marrow blast percentage by at least 50% 참고문헌 Abdel-Wahab O, Levine RL. Mutations in epigenetic modifiers in the pathogenesis and therapy of acute myeloid leukemia. Blood. 2013;121:3563-72. Amadori S, Suciu S, Selleslag D, et al. Gemtuzumab Ozogamicin Versus Best Supportive Care in Older Patients With Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia Unsuitable for Intensive Chemotherapy: Results of the Randomized Phase III EORTC-GIMEMA AML-19 Trial. J Clin Oncol. 2016;34:972-9. Brandwein JM. Targeting polo-like kinase 1 in acute myeloid leukemia. Ther Adv Hematol. 2015;6:80-7. Etchin J, Montero J, Berezovskaya A, et al. Activity of a selective inhibitor of nuclear export, selinexor (KPT-330), against AML-initiating cells engrafted into immunosuppressed NSG mice. Leukemia. 2016;30:190-9. Fredly H, Gjertsen BT, Bruserud O. Histone deacetylase inhibition in the treatment of acute myeloid leukemia: the effects of valproic acid on leukemic cells, and the clinical and experimental evidence for combining valproic acid with other antileukemic agents. Clin Epigenetics. 2013;5:12. Kenderian SS, Ruella M, Shestova O, et al. CD33-specific chimeric antigen receptor T cells exhibit potent preclinical activity against human acute myeloid leukemia. Leukemia. 2015;29:1637-47 Maude SL1, Frey N, Shaw PA, et al. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. N Engl J Med. 2014;371:1507-17. McLean CM, Karemaker ID, van Leeuwen F. The emerging roles of DOT1L in leukemia and normal development. Leukemia. 2014;28:2131-8. Navada SC, Steinmann J, Lübbert M, et al. Clinical development of demethylating agents in hematology. J Clin Invest. 2014;124:40-6. Ranganathan P, Yu X, Santhanam R, et al. Decitabine priming enhances the antileukemic effects of exportin 1 (XPO1) selective inhibitor selinexor in acute myeloid leukemia. Blood. 2015;125:2689-92. Stein EM, Tallman MS. Emerging therapeutic drugs for AML. Blood. 2016;127:71-8. Wander SA, Levis MJ, Fathi AT. The evolving role of FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia: quizartinib and beyond. Ther Adv Hematol. 2014;5:65-77.

2016.07.04
[Licensing Story_큐리언트] Q203 라이센싱 스토리

Q203 라이센싱 스토리 남기연, 큐리언트 대표이사 큐리언트와 같은 연구개발 중심 바이오벤처는 개발하고 있는 신약 후보물질을 기술이전하여 수익을 창출하는 것을 상업적 목표로 하는 것이 일반적입니다. 기술이전을 추진 하는 데 있어서 가장 중요하게 고려할 점은 세가지가 있다고 생각됩니다. 1) 기술이전 대상 시장의 분할은 어떻게 할 것인가? 2) 어떤 개발단계에 기술이전을 추진 할 것인가? 3) 기술이전 후 개발 계획은 본사의 계획에 부합하는가? 이 세 질문에 대한 회사의 입장이 확실하게 정리되어 있어야 일관적인 기술 이전을 추진할 수 있으며, 그 입장은 해당 프로젝트의 성격과 시장 상황을 파악하여 정리될 수 있습니다. Q203은 약제내성결핵을 치료할 수 있는 혁신신약 (First-in-Class) 후보물질입니다. 많은 수의 환자군이 중국, 러시아, 인도 등 이머징 마켓에 존재하며, 한국 동남아시아 쪽도 많은 환자를 가지고 있습니다. 동시에 난치성 질환에 대한 치료제를 개발하는데 따르는 정책적 혜택은 미국, 유럽 등 선진국 정부에 의해 주어집니다. 또한 Q203은 세계적으로도 경쟁약물이 없으며 국제 사회로부터 많은 주목을 받고 있는 신약입니다. 위와 같은 상황을 고려하였을 때 Q203의 개발은 Priority Review Voucher, Breakthrough Medicine Designation 등 정책적 혜택이 주어지는 선진국권에서 진행되는 것이 맞을 것으로 생각되었습니다. 동시에 선진국에서 진행된 임상 및 공정 자료가 실제 환자가 분포하고 있는 국가에 진입하는데 문제가 없도록 진행 되어야 합니다. Q203의 주요 시장인 중국, 러시아, 인도는 각각 다른 시장 환경을 가지고 있습니다. 등록, 허가의 관점에서 볼 때 중국은 자국에서Clinical Trial Material, CTM 및 상용화 제형 생산이 이루어졌을 때 가장 큰 혜택이 주어집니다. 러시아의 경우는 임상 허가 제도가 매우 유연하여 서구권 기준의 개발이 항상 동일 단계 임상 및 허가 진입을 보장하지 않습니다. 인도의 경우는 자국 내 복제약 시장이 매우 강하게 형성되어 있어 가능한 늦은 단계에서 현지 법인과의 제휴가 적절하다고 생각되었습니다. 한국시장은 비교적 서구권 제도와 유사한 기준으로 신약개발이 가능하며 등록 및 허가에 대한 기준에서 정책적 영향이 덜 미치는 시장으로 파악되었습니다. 결핵치료제 시장은 다국적 제약사들이 뛰어난 마케팅 역량을 가지고 있지 못한 나라들에 주요 시장이 분포하고 있어, 다국적 제약사를 통한 글로벌 런칭 보다는 각각의 개별국 별 맞춤형 전략이 더 유리하다고 판단하였습니다. 큐리언트는 위에 기술된 분석에 따라 러시아 시장에 먼저 진출하는 것으로 전략을 잡았습니다. 그 이유는 임상 진행 중 러시아에 진입했을 시 등록 및 허가에 리스크가 있을 수 있다는 판단과 러시아 내에서 개발되는 약물의 허가는 서구권보다 빠르게 허가 절차를 밟을 수 있다는 결론에 근거 한 것입니다. 러시아의 경우 서구권보다 임상 진입 시 더 많은 전임상 자료를 요구하나 임상 허가를 받은 후에 임상개발은 비교적 빠르게 진행 될 수 있는 특징을 가지고 있습니다. 따라서 러시아 진출은 임상 진입 전인 전임상 단계에서 추진되어 성사 되었습니다. 러시아 측 파트너로는 맥스웰바이오텍그룹 (Maxwell Biotech Group)이 설립한 인펙텍스 (Infectex)라는 결핵치료제 개발 전문 특수 목적 회사를 선정하였습니다. 맥스웰바이오텍그룹은 러시아 내 정책펀드인 RVC (Russia Venture Company)로부터 설립된 러시아 최초 바이오 전문 펀드로 러시아내 미충적 의학적 수요가 있는 기술을 서구권에서 들여와 특수 목적 회사를 설립하여 개발, 출시하는 구조를 가지고 있습니다. 러시아를 포함한 많은 국가에서의 결핵 치료제 유통은 정부 및 공공기관 주도로 이루어 지는 경우가 많습니다. 특히 다제내성 결핵의 경우는 정부가 지정한 병원에서 치료하도록 제도화 되어 있는 경우가 많습니다. 따라서, 러시아 내 정책펀드를 통한 시장 진입은 좋은 기회라 생각되었습니다. 또한 서구권에서 진행되는 큐리언트의 개발과 러시아에서의 임상개발이 Harmonize 될 수 있도록 개발 중의 긴밀한 의사 소통을 계약상에서 제도화 하여 러시아아에서의 개발이 큐리언트가 의도하지 않는 방향으로 진행되지 않도록 하는 것도 필수적인 조항입니다. 국내 바이오벤처, 특히 투자기관들은 다국적 제약사로의 기술이전이 가장 가치가 높은 기술이전이라는 인식이 팽배해 있는 것이 현실입니다. 그러나, 기술이전에서 제대로 된 가치를 평가 받고 기술을 이전한 파트너사가 우리의 기술을 높은 우선 순위에서 개발하는 것을 보장 받는 것이 실질적 제품 출시를 앞당겨 실제 가치를 높이는 길이라 생각됩니다. 물론 다국적 제약사 정도의 자금력 및 조직이 있어야 후기 임상개발이 원활히 진행 될 수 있는 프로젝트의 기술이전이라면 선택의 폭이 좁아지겠으나, 질환 분야나 시장 상황에 따라 Specialty Pharma가 다국적 제약사 보다 훨씬 더 많은 자본을 투여하여 빠르게 개발을 진행 할 수 있는 경우도 많습니다. 따라서, 우수한 성과를 보이는 과제의 기술이전 시 좀 더 넓은 스펙트럼의 파트너사를 고려하여, 프로젝트 상황에 맞는 파트너사를 선정하는 것이 가장 가치가 있는 기술이전 방식이라 생각됩니다.

2016.06.07
[전문가 기고_권병세] Immune Checkpoint Therapeutics

[전문가 기고_권병세] Immune Checkpoint Therapeutics Byoung S. Kwon, PhD, Eutilex, Co., Ltd. 1. Costimulatory receptor-ligand system T lymphocytes requires two signals for a proper activation. Signal one is antigen-specific and comes from T cell antigen receptor (TCR) when it binds to a specific antigens, and signal two comes from collectively-called costimulations. These costimulations are cell surface receptor-ligand systems; receptors are on the T cell surfaces and ligands are on the antigen-presenting cells (APCs) or vice versa. The interaction between costimulatory receptors and ligands usually controls the intensity, direction and duration of T cell-mediated immune responses. The costimulation can be divided into two groups; the receptors that function when the antigen engagement occurs (called “constitutive costimulation” such as CD28 and HVEM) and the ones that are induced upon antigen engagement, and therefore, function in an antigen-specific manner (called “inducible costimulation” such as 4-1BB also known as CD137, and AITR) (Kwon and Weissman, 1989) (Figure 1). Many costimulatory receptors and ligands have been identified. The first major pathways to be identified and characterized as costimulation were the B7/CD28 and CD40/CD154 pathways. Many additional pathways have been discovered with clear homologous associations with know costimulatory molecules, and the concept of costimulation has spawned a complementary concept of co-inhibition. Together, these pathways have been woven into a view of immunity as a balanced process of activation and resolution. Furthermore, costimulatory molecules have been shown to exist not only on lymphoid but also on parenchymal tissues. Thus, costimulation has grown to be seen as a process by which immune responses occur cognizant of the state of the parenchyma in the maintenance of organism homeostasis (see Figure 2). Molecular characteristics identified that these molecules can be divided into Ig supergene family such as CD28, ICOS and PD-1 and TNFR supergene family such as 4-1BB(CD137), OX40, AITR and CD40 (Figure 2). The last decade has seen considerable work in the manipulation on costimulatory molecules to eliminate allograft rejection and cancer treatments. 2. Costimulation-mediated immunotherapy Manipulation of costimulation can enhance or suppress immune responses. Theoretically, modulation of inducible costimuation can result in antigen-specific enhancement or suppression of immune responses. Suppression of immune response can apply to treat harmful immune responses such as autoimmune diseases. Enhancement of immune responses can be used to treat cancers and viral diseases. Much effort is marking to develop therapeutics at both directions. Current article is, however, focused on development of anti-cancer therapeutics. Successful treatment of cancer is difficult due to several factors, including immune evasion, defective antigen presentation, production of immune suppressive factors, tolerance and immune deviation, apoptosis of immune competent cells, tumor heterogeneity and metastasis (Vinay et al., 2015). Extensive research over the decades has broadened our knowledge of cancer treatments, and several novel and promising approaches have undergone clinical trials. Among others, inhibitors of immune check point because they block negative regulators of T cell immunity, have shown tremendous potential as an anti-cancer strategy with marked effects on overall survival and quality of life (Pastow et al., 2015). At the molecular level, blockade of inhibitory immune checkpoint leads to recovery of T cell effector function that has been lost due to overt regulatory activity or triggering of inhibitory receptos/ligands. Among the checkpoint blocking antibodies, the most successful are those directed against CTLA-4 and PD-1: they have shown marked therapeutic potential in the treatment of variety of tumor types (Pardoll, 2012). While CTLA-4 attenuates the early activation of naïve and memory T cells via its interaction with B7-1/B7-2, PD-1 acts via interaction with its ligands, PL-L1 and PL-L2 (Kyu and Pastow, 2014). Although CTLA-4 and PD-1 are both negative immune regulators, they play discreet roles in reducing the strength of ongoing immune responses. Immune checkpoint pathways are currently the subject of intense research. Some immune checkpoint targets are either in the clinic or entering the clinic. Here we discuss not only those immune checkpoint inhibitors that have been approved for cancer therapy but also those that have been formed to possess anti-tumor activity and are currently being evaluated (Figure 3). Many clinical trials are being conducted to test the efficacy of combination therapies. Combination of CTLA4 and PD-1/PD-L1 produced a promising outcome (Callahan et al., 2014). When antibodies to PD-1 and CTLA-4 cancer regression were observes in over 80% of patients (Wolchok et al., 2013). Current trials include not only combination of immune checkpoint inhibitors but also among immune checkpoint inhibitors and enhancers such as urelumab and TRX518. We have certainly equipped with many more armamentarium against cancers. 3. Side effects As with other cancer therapies, immune checkpoint therapies have side effects and toxicities (Gao et al., 2015; Postow et al., 2015) which are major stumbling blocks in the clinic (Weber et al., 2012). These side effects are the results of adverse immune activity leading to mild to severe inflammatory conditions, including dermatitis, colitis, hepatitis, pancreatitis, pneumonitis, and hypophysitis. A number of side effects, mostly immune-related, were noted in ipilimumab-treated patients; they included injury to spleen, liver, and kidney, diarrhea, enterocolitis, dermatitis, and endcrinopathies (Barnard et al., 2012; Wolchok et al., 2010). The effects could be dealt with by stopping ipilimumab therapy and treating with corticosteroids, mycophenolate mofetil or tumor necrosis factor (TNF) –alpha blockade (Weber et al., 2012). In addition, around 10% of patients treated with anti-PD-1 developed severe, sometimes life-threatening, grade 3-4 immune-related toxicities (Weber et al., 2015). Anti-CTLA-4 and anti-PD-1/PD-L1 therapies have also been linked to colitis and pneumonitis (Champiat et al., 2015). Interestingly the immune infiltrates induced by immune checkpoint blockade were found to amplify peritumoral inflammation and have a toxic effect in the region of the tumors. Chronic T-cell exhaustion has also been reported due to PD-1 blockade (Wherry, 2011). Although the side effect of anti-CTLA-4 and anti-PD-1/PD-L1 antibody therapies are similar, their magnitude is generally higher in the case of anti-CTLA-4. However, many of these side effects can be controlled by treatment with immunosuppressive compound such as anti-IL-6 without interfering with their anti-tumor activity. It seems likely that further advances in this field will help overcome these associated side effects and aid in streamlining treatments with these immune checkpoint inhibitors. 4. Other checkpoint therapeutics Although CTLA-4 and PD-1/PD-L1 are central players in immune checkpoint therapy of cancer, there are many other immunologic pathways that could be targeted. Examples are: immune molecules such as lymphocyte activation gene 3 (LAG-3) (Triebel et al., 1990). T cell membrane protein (TIM3) (Sakuishi et al., 2010), B and T lymphocyte attenuator (BTLA) (Watanabe et al., 2003), adenosine A2a receptor (A2aR) (Zarek et al., 2008), and costimulatory molecules like CD27 (Vitale et al., 2012), AITR (GITR) (Kwon et al., 1999), OX-40 (Curti et al., 2013), and 4-1BB (Sznol et al., 2008; Segal et al., 2014). All of these have shown anti-cancer effects in pre-clinical studies (Figure 3). References Barnard ZR, Walcott BP, Kahle KT, et al. 2012. Hyponatremia associated with ipilimumab-induced hypophysitis. Med Oncol. 29:374-377. Callahan MK, Bendell JC, Chan E, et al. 2014. Phase I/II open-label study of nivolumab (anti-PD-1;BMS-936558, ONO-4538) as monotherapy or combined therapy with iplimumab in advanced or metastatic solid tumors. J Clin Oncol 32:5s (suppl; abstr TPS3114) Curti BD, Kovacsovics-Bankowski M, Morris N, et al. 2013. OX-40 is a potent immune-stimulating agent in late-stage cancer patients. Cancer Res 73:7189-7189. Kwon BS, Weissman SM. 1989. cDNA sequences of two inducible T cell genes. Proc Natl Acad Sci USA 86:1963-1967. Kwon B, Yu KY, Ni J, Yu GL, Jang IK, Kim YJ, Xing L, Liu D, Wang SX, Kwon BS. 1999. Identification of a novel activation-inducible protein of the tumor necrosis factor receptor superfamily and its ligand. J Biol Chem. Mar 5;274(10):6056-61. Kyu C, Postow MA. 2014. Checkpoint blocking antibodies in cancer immunotherapy. FEBS Lett 588:368-376. Pardoll M. 2012. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 12:252-264. Postow MA, Callahan MK, Wolchok JD. 2015. Immune checkpoint blockade in cancer therapy. J Clin Oncol 33:1974-1982. Sakuishi K, Apetoh L, Sullivan JM, et al. 2010. Targeting TIM-3 and PD-1 pathways to reverse T cell exhaustion and restore anti-tumor immunity. J Exp Med 207:2187-2194. Segal NH, Gopal AK, Shailender B, et al. 2014. A phase I study of PF-05082566 (ani-4-1BB) in patients with advanced cancer. J Clin Oncol 32:5s (suppl; abstr 3007) Sznol M, Hodi FS, Margolin K, et al. 2008. Phase I study of BMS-663513, a fully human anti-CD137 agaonist monoclonal antibody, in patients (pts) with advanced cancer (CA). J Clin Oncol 26: Abstracts no. 15_suppl 3007 Triebel F, Jitsukawa, S, Baixeras E, et al. 1990. LAG-3, a novel lymphocyte activation gene closely related to CD4. J Exp Med 171:1393-1405. Vinay DS, Ryan EP, Pawelec G, et al. Immune evasion in cancer: Mechanistic basis and therapeutic strategies. Semin Cancer Biol. 2015 Dec;35 Suppl:S185-98. Vitale LA, He LZ, Thomas LJ, et al. 2012. Development of a human monoclonal antibody for potential therapy of CD27-expressing lymphoma and leukemia. Clin Cancer Res 18:3812-3821. Watanabe N, Gavrieli M, Sedy JR, et al. 2003. BTLA is a lymphocyte inhibitory receptor with similarities to CTLA-4 and PD-1. Nat Immunol 4:670-679. Weber JS, Kahler KC, Hauschild A. 2012. Management of immune–related adverse events and kinetics of response with ipilimumab. J Clin Oncol 30:2691-2697. Wherry EJ. 2011. T cell exhaustion. Nat Immunol 12:492-499. Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK, et al. 2013. Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N Eng J Med 369:122-133. Wolchok JD, Neyns B, Linette G, et al. 2010. Ipilimumab monotherapy in patients with pretreated advanced melanoma: a randomized, double blind, multicenter, phase II, dose-ranging study. Lancet Oncol 11:155-164. Zarek PE, Huang CT, Lutz ER, et al. 2008. A2A receptor signaling promotes peripheral tolerance by inducing T-cell anergy and the generation of adaptive regulatory T cell. Blood 111:251-259.

2016.06.07
[전문가 기고_한용해] 호중구감소증 치료제 개발 현황

호중구감소증 치료제 개발 현황 엔지켐생명과학 한용해 서론 항암치료 과정에서 수시로 발생하는 호중구감소증은 암환자들이 반드시 극복해야 할 심각한 증상이다. 호중구감소증에 대한 의료적 수요는 매우 커서 이를 해결하기 위한 치료제들이 속속 개발되어 큰 시장을 형성하기에 이르렀다. 오리지널 약물들의 특허가 만료됨에 따라 바이오시밀러 제품들이 경쟁적으로 출시 및 개발되고 있지만 현재의 치료제들은 근본적인 한계를 지닌 채 사용되고 있다. 현재의 치료제들의 미흡함을 극복하거나 보완하기 위해 새로운 작용기전을 지닌 약물들을 개발하기 위한 노력들도 이루어 지고 있다. 호중구감소증 치료제 시장과 새로운 치료제 개발현황을 정리해 본다. 본론 호중구 및 호중구감소증 사람 백혈구의 50-70%를 차지하는 호중구는 체내로 침입하는 바이러스, 곰팡이, 세균 등을 탐식하고 사멸시키는 세포로서 미생물의 조직 침입에 대항하는 1차적인 방어를 담당한다. 호중구는 골수에서 생성되어 말초혈액으로 방출되며, 높은 운동성과 탐식능을 갖고 있어서 침입해 온 미생물을 소화, 살균, 분해한다. 만약, 호중구 수가 감소하면 그만큼 감염의 위험성이 증가한 것이므로 즉각적인 의료적 조치가 필요하다. 항암제나 방사선 등의 항암 치료는 골수기능을 저하시키고 그 결과로 호중구의 생성을 낮추어 환자들은 호중구감소증 (neutropenia)을 겪게 된다. 골수기능의 저하와 더불어, 항암제 투여는 국소적으로 염증반응을 유도하게 되고 이로 인해 cytokine 및 chemokine의 분비가 촉진되어 혈액중의 호중구가 혈관밖으로 과도하게 유출되는 현상 (extravasation)이 발생한다. 골수기능 억제와 호중구의 과도한 이탈은 모두 혈액 중에 호중구가 고갈되는 현상을 낳게 된다. 이처럼 항암제로 인해 호중구가 감소하는 현상을 Chemotherapy-Induced Neutropenia (CIN)이라고 부른다. 건강한 사람의 호중구 수치 (Absolute Neutrophil Count, ANC)는 대략 2,000-8,000/mm3이며 호중구 수치가 낮아질수록 감염 가능성이 비례적으로 증가하는데, 각 호중구 수치에 따라 단계적으로 호중구감소증의 위험성을 분류하고 있다 (표1). 특히, 호중구 수가 500/mm3 미만일 경우 (grade 4), 감염으로 인한 위험성이 극도로 높아지므로 응급조치가 필요하다. 항암제 투여를 받은 후, 심각한 호중구감소증 (grade 3-4)이 나타날 경우, 환자의 상태에 따라 항암제 투여를 중단하고 호중구 수치가 정상으로 회복될 때까지 기다리거나 아니면 항암제의 용량을 감량하여 항암요법을 계속 하게 된다. 이처럼, 항암제 투여를 중단하거나 항암제 용량을 줄일 경우, 그 만큼 항암 치료효과가 반감되어 환자들은 최적의 항암치료를 받을 수 있는 기회를 놓치게 된다. 표1. 호중구감소증의 등급 분류 (NCI CTC version. 4.0) Grade ANC (numbers in mm3) Neutropenia 1 1,500 ≤ ANC <2,000 - 2 1,000 ≤ ANC <1,500 Mild 3 500 ≤ ANC <1,000 Moderate 4 ANC < 500 Severe 발열성 호중구감소증 Grade 4의 호중구감소증이면서 열이 동반될 때는 발열성 호중구감소증 (febrile neutropenia)이라고 한다. 발열성 호중구감소증의 정의는 기관마다 다를 수 있다. 예를 들어, National Comprehensive Cancer Network (NCCN)은 체온이 38.3°C를 넘거나 1시간 이상 38.0°C를 초과한 상태에서, ANC가 500/mm3 미만이거나 현재는 1,000/mm3 미만이지만 48시간 내에 500/mm3 미만이 예상될 경우로 정의한다. European Society of Medical Oncology에서는 체온이 1시간 이상 38.5°C 넘게 상승되어 있으며 ANC가 500/mm3 미만인 경우로 정의한다. 중증 호중구감소증에 동반된 발열, 즉 발열성 호중구감소증은 암 환자에게 응급상황이다. 이처럼 충분한 수준의 호중구가 없는 환자들은 감염에 대해 제대로 대응을 못 할 수 있으므로 사망할 수 있다. 이들 환자들은 입원후 적극적인 치료를 받는다 하더라도 사망률이 7-10%에 이를 정도로 매우 위험하다 (1). 게다가, 입원후 치료과정에서 발생하는 의료비용도 환자에게는 큰 부담이 되는데, 미국의 경우 1회 치료비용이 약 $20,000 정도가 된다고 한다 (1). 호중구감소증의 발생 빈도 일반적으로 호중구감소증은 거의 모든 항암제 투여후 발생한다. 그 발생빈도를 분석한 연구에 따르면, 2,962명의 유방암, 폐암, 직장암, 림프종, 난소암 환자들이 3 cycle의 항암치료를 받는 동안 29.3%의 암환자에서 발열성 호중구감소증 또는 심각한 (grade 4) 호중구감소증가 발생하였다 (2). 이들 환자중에서 발열성 호중구감소증만 발생한 비율은 전체 환자의 10.7%이었다. 그리고, 발열성 호중구감소증은 종양 유형과 상관없이 화학요법의 첫 번째 cycle에서 주로 발생하였다. 또한, 발열성 호중구감소증만의 발생률에 대해서 조사한 또 다른 통계에 따르면, 항암치료를 받은 solid tumor 또는 non-Hodgkin’s lymphoma 환자 2,131명중에서 401명 (18.8%)의 환자가 발열성 호중구감소증을 일으켰다 (3). 이처럼 호중구감소증은 항암치료를 받는 과정에서 빈발하여 항암제의 용량 감량 및 치료 지연을 초래하여 치료에 중대한 차질을 빚는 증상이므로 미리 예방하거나 발생 즉시 적절히 치료되어야 한다. 호중구감소증의 치료 항암제 투여후 호중구 수치가 낮은 환자는 항생제 또는 항진균제로 감염에 대처한다. 이와 병행하여 과립구 (granulocyte) 생산을 자극하여 호중구 수를 증진시키는 약물인 granulocyte macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF) 또는 granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF)을 사용한다. 특히, G-CSF제제 (filgrastim, lenograstim, pegfilgrastim)를 사용하여 발열성 호중구감소증을 예방 또는 치료하는 방법이 보편적이다. Filgrastim은 내인성 human G-CSF와 서열이 동일한 175개의 아미노산 단백질로서 분자량은 약 18,000 Da이며, pegfilgrastim는 20 KDa의 polyethylene glycol (PEG) 분자 하나를 filgrastim에 결합시켜 분자량이 대폭 커진 (약 39,000 Da) 변형단백질이다. Filgrastim이 1일 1회 투여하는 것에 비해, pegfilgrastim는 pegylation의 결과로, 반감기와 작용기간이 길어져 화학요법 주기당 1회씩 투여하는 것이 원칙이다. G-CSF 제품중에서는 Amgen사의 Neupogen® (filgrastim)과 Neulasta® (pegfilgrastim)과 대표적이다. 표2. G-CSF와 GM-CSF 오리지널 제품 현황 Class Brand Company Molecule Launch Date G-CSFs Neupogen Amgen Filgrastim 1991 Neulasta Amgen Pegfilgrastim 2002 Granocyte Kyowa Hakko Kirin Filgrastim 1991 (Japan) Neu-up Kyowa Hakko Kirin Natograstim 1994 (Japan) Neutrogin/Granocyte Chugai Lenograstim 1991 (Japan) 1994 (Europe) Lonquex Teva Lipegfilgrastim 2014 GM-CSFs Leukine Genzyme Sargramostim 1991 Leucomax Novartis Molgramostim 1991 G-CSF 제품의 주된 적응증은 화학요법으로 치료를 받는 환자의 호중구감소증 기간을 단축하고 발열성 호중구감소증 발생률을 낮추는 것이다. 최근에는 발생한 호중구감소증을 치료하려는 목적으로 filgrastim을 사용하는 것에 그치지 않고, 앞으로 발생할 호중구감소증에 대비하여 미리 예방하려는 목적으로 pegfilgrastim을 투여하는 것이 크게 증가하고 있다. 실제로, 미국 National Comprehensive Cancer Network (NCCN)과 American Society of Clinical Oncology (ASCO)에서는 호중구감소증 발생 위험 정도에 따라 G-CSF제제를 예방적으로 사용하기를 권고한다. 즉, 환자의 암종별 또는 화학요법별 발열성 호중구감소증 발생률을 20% 이상, 10-20%, 10% 미만으로 분류해 놓고 발생률이 20% 이상일 때는 반드시 G-CSF제제를 사용하도록 권고하고 있으며 발생률이 10-20%일 때는 사용 여부를 검토하도록 하고 있다. 호중구감소증 치료제 시장 항암치료에 의한 호중구감소증 치료제 시장은 주로 G-CSF 제품군으로 형성되어 있으며 전체시장 규모는 대략 $6,500M (약 7조원)에 이르고 있다. 시판중인 G-CSF 제품중에서는 Amgen사의 Neupogen®와 Neulasta®가 단연 시장을 주도하고 있으며 이들 두 품목이 전체 시장의 약 90%을 차지하고 있다 (2014년 기준). Amgen사의 2 제품중 Neulasta®가 Neupogen®에 비해 4배 이상의 매출액을 보이고 있으며 두 제품의 매출액 추이는 최근 들어 정체현상을 보이고 있다 (그림1). 매출이 더 증가하지 않는 이유는 새로이 시장에 진입한 Biosimilar 제품들과의 경쟁에서 비롯된 것으로 보인다. 그림1. Amgen사 G-CSF 제품의 연간 매출액 추이 국가별 G-CSF 제품 시장은 미국이 가장 크다. Neulasta®와 Neupogen®의 경우 최근 3년간 (2013-2015) 글로벌 매출의 약 80%가 미국에서만 이루어졌으며 유럽, LACAN(Latin America, Canada, Australia, New Zealand) 순으로 매출분포를 보이고 있다. 최근 Neulasta®와 Neupogen®의 특허가 소멸됨에 따라 바이오시밀러 제품들이 미국을 비롯한 세계 각국에서 속속 승인을 받고 있다. 2016년 현재, 대략 32개의 제품이 글로벌시장 또는 로컬시장에서 판매되고 있는 것으로 파악되고 있다 (표3). 일반적으로 저분자 합성신약의 경우 제네릭이 등장하면 오리지널 제품들의 가격이 폭락하는 것에 반해, 바이오의약품의 경우 바이오시밀러 제품들이 등장하더라도 오리지널 제품들의 매출은 크게 위축되지 않는 경향을 보이고 있다. 이는 합성신약과 달리, 바이오시밀러 제품은 그 제조원가가 워낙 높아서 오리지널 제품과 가격차이를 낳을 여지가 적기 때문이다. 일반적으로 유럽과 미국에서 바이오시밀러 제품의 약값은 오리지널 제품 약값의 약 75% 정도에서 형성되고 있다 (4). Pilgrastim의 바이오시밀러인 Sandoz의 Zarxio®의 경우에는 Neupogen® 가격의 85% 값으로 미국에서 판매되고 있다. 바이오시밀러의 등장은 새로이 시장을 키우는 효과도 가져오게 된다. 즉, 고가의 오리지널 바이오의약품에 비해 환자들이 할인된 가격으로 제품을 사용할 수 있으므로 그 만큼 환자의 부담이 낮아져 적극적인 제품 사용을 유도하여 새로운 수요가 창출되기 때문이다. 이는 G-CSF 제품 시장에도 그대로 적용되어, 다소 저렴한 바이오시밀러가 출시됨에 따라 수요도 증가하여 G-CSF 제품의 글로벌시장 규모는 크게 바뀌지 않을 것으로 전망된다. 그리고, 현재의 호중구감소증 치료제 시장은 G-CSF 제품으로 형성되어 있지만, G-CSF 제품들이 충족시키지 못 하는 의료적 수요를 감안하면 미래의 호중구감소증 치료제 시장은 더욱 늘어날 여지가 많다. 즉, G-CSF 제품들은 발열성 호중구감소증 위주로 사용되고 있고 열이 수반되지 않는 호중구감소증 (Afebrile Neutropenia)인 경우에는 적극적인 사용이 이루어 지지 않고 있다. 이들 환자들은 G-CSF 사용 대신, 호중구 수치가 자연적으로 회복될 때까지 기다리거나 항암제의 용량을 줄여서 투여하는 방법으로 대처하고 있는 실정이다. 통계에 따르면, 비열성 호중구감소증은 발열성 호중구감소증에 비해 대략 2-3배 정도 발생하고 있다 (5). 따라서, 비열성 호중구감소증 환자들에게도 제한없이 사용할 수 있고 G-CSF를 적용하지 못 하는 경우 (후술함) 에도 적용할 수 있는 새로운 치료제가 개발된다면 전체 호중구감소증 치료제 시장은 더욱 늘어날 것으로 전망된다. 표3. 시판중인 G-CSF Biosimilar 및 Biobetter 제품 목록 (Data source: Pharmacircle) Molecule Product Company Country/Region filgrastim Biograstim CT Arzneimittel GmbH Europe filgrastim Colostim Zydus Cadila India filgrastim Emgrast Gennova India filgrastim Filgrastim BS Mochida Pharmaceutical Japan filgrastim Filgrastim PFS Helvetic BioPharma Europe filgrastim Filgrastim BS Fuji Pharmaceutical Japan filgrastim Frastim PFS RPG Life Sciences India filgrastim GCSF PFS Shenzhen Kexing Biotech China filgrastim GeSysin North China Pharm Group China filgrastim Grafeel Dr. Reddy's Laboratories Brazil, India filgrastim ior LeukoCIM Center Mol. Immunology Cuba, Brazil filgrastim Jilifen Hangzhou Jiuyuan China filgrastim Leukokine CJ HealthCare Korea filgrastim Lupifil Lupin Ltd. India filgrastim Neutromax Biosidus S.A. Latin Americas, Asia, Africa filgrastim SciLocyte SciGen Ltd. Philippines filgrastim Te'erjin Xiamen Amoytop Biotech China filgrastim WHITE-C Shandong Kexing China filgrastim Zarxio Sandoz USA, Europe, Japan, Australia filgrastim Nufil Injection Biocon Limited India filgrastim ReliGrast Reliance Life Sciences Europe, India, filgrastim TevaGrastim RatioPharm GmbH USA, Europe, Japan, filgrastim Neukine Intas USA, Europe, India filgrastim Filgrastim Hexal Hexal AG USA, Europe filgrastim Nufil Safe Biocon Limited USA, Europe, Canada, India pegteograstim Neulapeg Green Cross Korea pegfilgrastim Lupifil-P Lupin India pegfilgrastim Pegex Gennova India tripegfilgrastim Dulastin Dong-A ST Korea pegfilgrastim PEG-filgrastim Helvetic Europe pegfilgrastim Peg-grafeel Dr. Reddy's Lab India pegfilgrastim Pegstim Zydus Cadila India pegfilgrastim Neupeg Intas USA, Canada, India, G-CSF의 문제점 먼저, 약효가 충분하지 않은 것이 문제이다. 호중구감소증을 예방하기 위해 G-CSF를 미리 투여하여도 호중구감소증 발생률을 절반 정도 밖에 낮추지 못 한다. 199명의 폐암환자를 대상으로 한 연구 (6)에서 doxorubicin 및 cyclophosphamide 투여로 인해 생기는 발열성 호중구감소증이 placebo 그룹에서 57%의 환자에서 발생한 것을 G-CSF 투여에 의해 28%로 낮추는 정도밖에 효과를 나타내지 않았다. 또한, grade 4 호중구감소증의 경우, placebo 그룹의 환자 98%에서 발생하였을 때 G-CSF 투여군에서도 무려 84%의 환자에서 발생할 정도로 G-CSF의 약효는 제한적이다. 부작용으로서, G-CSF 투여후 많은 환자들이 (25-50%) 뼈 통증을 호소하고 있다. 드물게는 비장파열의 위험성이 있으며 아나필락시스, 피부 발진, 소양증, 혈관부종, 호흡곤란, 저혈압, 주사부위 반응, 홍반 및 홍조 등의 알러지성 반응도 보고된 바 있다. G-CSF 제품들은 피하로 주사하는 약물이므로 사용하기 불편하거나 환자들의 거부감이 있을 수 있다. 게다가, 독성의 우려 때문에, 항암제가 투여되고 반드시 24시간이 지난 후에야 G-CSF를 투여하는 것도 환자들에게 불편을 초래하고 있다. 즉, G-CSF 주사를 맞기 위해 퇴원후 다시 병원을 찾아야 하는 번거로움이 발생한다. Amgen사의 조사에 따르면, 미국의 경우 암환자들이 G-CSF 1회 주사를 위해 병원을 방문하는 데만 평균 103분의 시간을 허비하고 이를 위해 $106의 비용을 들인다고 한다 (7). G-CSF 투여를 제한하는 환자군이 많은 것도 문제가 된다. G-CSF가 골수세포의 성장을 촉진하므로 급성 골수성 백혈병 환자군에서는 신중하게 사용하여야 하고 골수이형성 증후군, 만성 골수성 백혈병 환자 및 이차성 급성 골수성 백혈병(AML) 환자들에게는 이 약물을 사용하지 말아야 한다 (8). 또, 화학요법과 방사선요법을 병행하는 환자들은 G-CSF 투여하는 것이 금지되어 있다. 또, 매주 항암제를 맞는 환자들은 G-CSF 사용하지 않는 것이 원칙이다 (8). 최근의 여러 연구결과들은 G-CSF 투여에 의해 암의 성장이 촉진되는 것을 보여주고 있다 (9). 암 치료를 받아야 하는 환자들이 항암치료 과정에서 부득이 사용하는 G-CSF가 암을 오히려 조장한다는 것은 아이러니가 아닐 수 없다. 대안 치료제가 없는 상황에서 관행에 의해 G-CSF 투여가 광범위하게 이루어지고 있지만 growth factor인 G-CSF가 암을 유발 및 촉진한다는 사실은 향후 G-CSF 시장의 위험요소가 되고 있다. 이는 FDA가 growth factor인 erythropoietin을 암환자들에게 사용하지 못 하도록 한 점에서도 확인된다. 가격이 비싼 것도 흠이다. 미국내 시판가격을 보면 1회 용량 기준으로 Neupogen®이 약 $350, Neulasta®은 약 $5,000에 이르고 있다. 이처럼 높은 가격은 후발약물들을 개발하는 회사들에게는 좋은 기회가 되는 측면이 있다. 호중구감소증 치료제 개발 현황 현재 호중구감소증 치료제로 개발되는 약물은 G-CSF의 바이오시밀러 제품들이 대부분이다. 앞서 언급하였듯이, 이미 세계 각국에서 시판중인 약물만 해도 32 제품에 이르고 있고, 초기단계에서 개발중인 바이오시밀러 또는 바이오베터를 포함하면 대략 100 여종에 달하고 있다. 그러나, 이들 제품들은 모두 재조합 단백질 의약품으로서 G-CSF 오리지널 약품이 갖고 있는 문제점 (미흡한 약효, 부작용, 주사제로 투여, 사용상의 제한, 암의 성장 촉진, 높은 가격 등)을 지닌 채로 개발되기 때문에 여전히 한계를 갖고 있다. 따라서, 주사제인 G-CSF 제품과 달리 경구로 투여할 수 있는 신약이 개발될 경우 환자들이 얻게 되는 혜택은 매우 클 것으로 보인다. 복용이 편리한 점 외에도, 경구로 흡수가 가능한 저분자 합성물질인 경우 제조경비가 저렴하여 기존의 G-CSF 제품에 비해 약가를 낮출 수 있는 장점이 있기 때문이다. 표4는 현재 경구용 호중구감소증 치료제로 개발되고 있는 약물들을 보여 주고 있다. 표4. 개발중인 경구용 호중구감소증 치료제 현황 (Data source: Pharmacircle) Molecule Company MOA Development stage LGD-7455 Ligand Pharmaceuticals GCSF-Receptor Agonist Pre Clinical On Hold Tamibarotene TMRC Retinoic acid receptor antagonist Pre Clinical WBI-2100 Welichem Biotech Angiogenesis inhibitor Pre Clinical IRX4310 Io Therapeutics Retinoic acid receptor antagonist Phase 1 PBI-1402 ProMetic Life Sciences CSF stimulants Phase 1 EC-18 Enzychem Lifesciences Neutrophil migration modulator Phase 1 Completed Myelo001 Myelo Therapeutics Granulocyte stimulants Phase 2 이들 중에는 G-CSF와 다른 작용기전을 갖는 약물도 포함되어 있는데, 이들은 G-CSF와의 병용 투여로 인해 G-CSF의 미흡한 약효를 보완해 줄 수 있어서 치료효과를 극대화 할 수 있는 장점을 지니고 있다. 실제로 EC-18의 경우, G-CSF와 병용투여한 동물실험에서 약효를 더 증가시키는 점이 발견되었다 (10). 이는 G-CSF가 골수를 자극하여 호중구 생성을 촉진하는 것에 더하여, EC-18이 항암제로 인해 호중구가 과도하게 이탈하는 것을 억제하였기 때문이다. 이처럼 새로운 저분자 약물들은, 부작용 및 사용제한을 갖고 있는 G-CSF 제품들에 비해, 새로운 작용기전을 갖는 약물로서 뚜렷한 약효가 확인되고 있어 G-CSF 제품을 대체할 수 있는 가능성도 충분히 예견되고 있다. 결론 항암제 투여로 인하여 불가피 하게 발생하는 호중구감소증은 항암치료를 중단시키는 등 효과적인 치료에 심각한 차질을 일으켜 암환자들을 더욱 위험한 상황에 빠뜨린다. 호중구감소증 치료제로서 임상현장에서 광범위하게 사용되고 있는 G-CSF 제품들은 약효가 미흡하고 제한적으로 사용해야 하는 문제를 지니고 있음에도 환자들의 불편 및 희생을 초래하면서 관행적으로 사용되고 있다. 새로운 작용기전에 입각한 경구용 치료제는 호중구감소증의 대안 치료제가 될 수 있으며 단독으로 사용하든 G-CSF와 함께 사용하든 큰 성공을 거둘만한 시장환경이 충분히 조성되어 있다. 이미 Red Ocean화 되어 있는 G-CSF 바이오시밀러 시장과 달리 경구용 호중구감소증 치료제는 큰 미래 가치를 Blue Ocean으로서 기대를 모으고 있다. 참고문헌 1. Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, Cosler LE, Lyman GH. Mortality, morbidity, and cost associated with febrile neutropenia in adult cancer patients. Cancer. 106:2258-2266, 2006 2. Crawford J, Dale DC, Kuderer NM, Culakova E, Poniewierski MS, Wolff D, Lyman GH. Risk and timing of neutropenic events in adult cancer patients receiving chemotherapy: the results of a prospective nationwide study of oncology practice. J Natl Compr Canc Netw. 6:109-118, 2008 3. Weycker D, Barron R, Kartashov A, Legg J, Lyman GH. Incidence, treatment, and consequences of chemotherapy-induced febrile neutropenia in the inpatient and outpatient settings. .Journal of Oncology Pharmacy Practice 20(3):190-8, 2013 4. Joseph P Fuhr, Amitabh Chandra, John Romley, Tiffany Shih, Suepattra G May, Jacqueline Vanderpuye-Orgle. Product naming, pricing, and market uptake of biosimilarsGenerics and Biosimilars Initiative Journal (GaBI Journal). 4(2):64-71, 2015 5. Crawford J, Dale DC, Kuderer NM, et al. Risk and timing of neutropenic events in adult cancer patients receiving chemotherapy: the results of a prospective nationwide study of oncology practice. J Natl Compr Canc Netw. 6:109-118, 2008 6. Crawford J, Ozer H, Stoller R, et al. Reduction by granulocyte colony-stimulating factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with small-cell lung cancer. New England Journal of Medicine 325:164-170, 1991 7. Stephens JM, Li X, Reiner M, Tzivelekis S. .Annual patient and caregiver burden of oncology clinic visits for granulocyte-colony stimulating factor therapy in the US. Journal of Medical Economics, 19 (5):537-47, 2016 8. Thomas J. Smith, Kari Bohlke, Gary H. Lyman, Kenneth R. Carson, Jeffrey Crawford, Scott J. Cross, John M. Goldberg, James L. Khatcheressian, Natasha B. Leighl, Cheryl L. Perkins, George Somlo, James L. Wade, Antoinette J. Wozniak, and James O. Armitage. Recommendations for the Use of WBC Growth Factors: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. Journal of Clinical Oncology, 33(28):3199-212, 2015 9. Claudia M. Gutschalk, Christel C. Herold-Mende, Norbert E. Fusenig, and Margareta M. Mueller. Granulocyte Colony-Stimulating Factor and Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Promote Malignant Growth of Cells from Head and Neck Squamous Cell Carcinomas In vivo. Cancer Research, 66:8026-36, 2006 10 Nina Yoo, Ha-Reum Lee, Su-Hyun Shin, Ki-Young Sohn, Heung-Jae Kim, Yong-Hae Han, Saeho Chong, Sun Young Yoon and Jae Wha Kim. PLAG (1-palmitoyl-2-linoleoyl-3-acetyl-rac-glycerol) augments the therapeutic effect of pegfilgrastim on gemcitabine-induced neutropenia. Cancer Letters, in press

2016.05.02
[전문가 기고_박종배] 줄기세포표적의 악성뇌종양 치료제도입의 필요성

줄기세포표적의 악성뇌종양 치료제도입의 필요성 박종배. 국제암대학원대학/국립암센터 전 세계적으로 암은 질병에 의한 사망 원인 1위이며 사망 증가율은 꾸준히 증가하고 있는 추세이다. 최근 암의 진단 및 치료에 있어서 괄목할 만한 기술적 진보가 있었지만 암으로 인한 치사율은 아직까지 높고 특히, 암치료에 있어서 가장 중요한 기술적인 한계는 암 치료에 대한 저항성을 가진 암세포의 출현과 저항성 세포에 의한 암 재발 가능성을 극복하지 못한다는 점에 있다. 특히 신경 교종의 일종인 뇌종양은 가장 악성 종양으로 분류가 되며 다른 암에 비하여 방사선 및 항암제 치료에 대한 저항성이 높으며 기대 생존 기간도 15개월 이내에 불과하다. 1. 뇌종양에 대한 기존 치료제의 문제점 현재 악성뇌종양환자에게 제공되고 있는 대표적인 치료과정은 뇌종양 치료에 쓰이는 유일한 항암제인 temozolomide (TMZ)와 방사선 치료의 병행요법이다. 이 경우 기존 환자의 평균 생존기간을 약 3개월 정도 연장시키지만 여전히 불완전한 치료과정에서 나타나는 재발 및 저항성 획득에 의해 그 효과가 미미하고 기존 치료법은 반드시 짧은 기간 안에 재발을 대부분의 환자그룹에서 유도하게 된다. 최근 Avastin의 병용투여가 임상에서 시도되고 있지만 생존기간의 증가에는 큰 효과가 없다. 따라서 뇌종양환자의 재발과 저항성을 극복할 수 있는 새로운 치료제에 대한 수요가 매우 절실하게 요구되고 있다. 2. 뇌종양 표적치료제 개발현황 기존 뇌종양에 대한 항암 치료제 개발 표적단백질은 뇌종양에서 발견되는 유전적 변이 특성에 따른 분류에 기반으로 하여 1) receptor tyrosine kinase/RAS/phosphatidylinositol 3 kinase (RTK/RAS/PI3K) signaling; 2) p53 signaling; 3) RB signaling 관련 단백질에 초점이 맞춰져 있다. RTK/RAS/PI3K signaling에 있어서 대표적 유전적 변이는 EGFR 유전자에서 일어나며 뇌종양의 40-50%에서 유전자 증폭이 일어나며 뇌종양의 50%에서 EGFR 돌연변이가 일어남이 알려져 있다(그림 1). 따라서,현재 EGFR, MET, PI3K 등에 대한 표적치료제 개발 및 임상시험이 진행중이지만 대부분 악성 뇌종양에서는 효과가 미비하다. 그림1. TCGA에 의해 약 500여명의 환자샘플에서 분석된 뇌종양의 돌연변이 현황 출처: Nature. 2008. 455, 1061-1068 3. 재발성 뇌종양의 새로운 약리 표적으로의 뇌종양줄기세포 일반 조직과 마찬가지로 뇌종양은 형태적 및 분화정도가 다른 다양한 세포들로 구성이 되어있다. 특히, 일반 줄기세포와 유사한 특성을 지닌 일부 암세포 (뇌종양줄기세포)가 존재하며 이는 암의 발생, 재발 및 종양 약물에 대한 저항성에 관여를 한다고 알려져 있다. 최근연구에 의하면, 종양줄기세포는 암조직에서 다수를 차지하는 종양세포를 표적으로 개발된 기존의 항암제에 대한 약제 저항성을 가지게 되고 종양 줄기세포가 잔재하는 한 종양은 언제까지 재발할 수 있다고 사료된다. 더욱이 방사선 치료나 항암치료는 이러한 종양줄기세포의 유전자 변형을 촉진시켜 더욱 악성화된 암 줄기세포로 변형시킴으로써 치료이후의 예후가 나빠지는 주요 원인이 된다 (그림 1). 따라서, 재발성 뇌종양을 치료하기 위해서는 종양의 재발과 약물 및 방사선 저항성을 유도하는 뇌종양줄기세포를 표적으로 하는 표적치료제를 개발하는 것이 시급하다. 그림 2. 방사선 및 항암 치료 후 생존 종양줄기세포에 의한 재발 및 악성화 모식도 4. 종양줄기세포 표적치료제의 개발현황 및 전망 표 1. 종양줄기세포 표적치료제 개발현황 출처: Nature Reviews Drug Discovery, 2014, 14, 497-512 현재까지 많은 연구기관 및 제약회사에서 종양줄기세포에 대한 연구를 진행하여 왔 고 이들을 표적으로 하는 표적치료제의 개발에 집중하여왔다. 지금까지 개발이 진행된 대표적인 종양줄기세포의 표적과 약물이 표 1 에 정리되어있다. 지금까지 종양줄기세포의 표적으로 제시된 단백질은 WNT, NOTCH, TGFb과 같은 기존 줄기세포 신호전달과 밀접한 관련이 있는 신호전달단백질이다. 따라서, 이들 신호를 저해하는 것은 심각한 부작용을 초래할 수 있기 때문에 매우 신중하게 접근하여야하고 줄기세포 연관신호전달 기전의 경우 쉽게 다른 신호기전에 의해 대체될 수 있기 때문에 다양한 면을 고려한 저해전략을 수립하여야 한다. 또한, 종양줄기세포가 존재하는 미세 환경은 저산소 상태나 종양 특이적인 면역 환경을 가지고 있다. 이러한 미세 환경의 차이 또한 약물의 효능에 중요한 영향을 미치고 있기 때문에 종양줄기세포에 특이적인 새로운 표적의 발굴과 종양 미세 환경을 고려한 표적치료제 개발이 앞으로 요구된다.

2016.04.04
[Licensing Story_바이오니아] RNAi 기술을 이용한 특발성 폐 섬유증 치료제 개발 과정 및 기술이전

RNAi 기술을 이용한 특발성 폐 섬유증 치료제 개발 과정 및 기술이전 윤평오. 바이오니아 책임연구원 유전자 기술의 Pioneer, Bioneer! ㈜바이오니아는 1992년 대한민국 바이오벤처 1호로 출발, Innovation, Value, Discovery를 모토로 생명공학연구기자재의 국산화를 목표로 창립한 이래, 국내 최초로 DNA/RNA합성과 PCR용 효소의 국산화를 시작으로 생명공학연구에 필요한 핵심 연구시약과 첨단장비들을 자체 개발한 유전자 기술 전문기업이다. 대전에 본사를 두고 있으며, 기술성 평가를 통해 2005년도에 KOSDAQ에 상장된 중소기업이다. 2001년부터 siRNA 연구에 R&D 역량을 집중하여 siRNA 합성에 필요한 원료물질들을 모두 자체 개발 양산하고 있으며, 항체치료제의 뒤를 잇는 차세대 신약으로서 RNAi 신약개발의 핵심기술인 새미알앤에이 (SAMiRNA™) 기술을 독자적으로 개발해 이에 대한 원천 특허 및 90여 건의 관련특허를 국내/외에 출원 및 등록함으로써 RNAi 기반의 각종 난치병치료 신약개발을 위한 원천기술의 독점적인 지위를 확보하였으며, 다양한 응용 특허 포트폴리오를 구축하고 있다. 이러한 SAMiRNA™ 신약기술과 역량으로, 지난 2015년에 유한양행과 면역항암치료제 및 면역마커 동반분자진단 기술 개발을 위한 공동연구 협약에 이어 고형암 및 폐섬유화증, 피부질환 대상 세가지 신약후보물질을 기술이전 하며 전략적 관계를 구축해 차세대 신약개발에 박차를 가하고 있다. 아울러, 신약연구소의 주력 연구 분야인 SAMiRNA™, miRNA, 신약후보물질에 대한 독성 및 작용점 분석이 가능한GPScreen™ 시스템의 내용으로 2015년에 혁신형제약기업으로 재 인증되었으며, 두뇌역량우수전문기업 (K-BrainPower) 으로도 선정됐다. RNAi 신약개발 개요 화학물질로 된 약품들이나 최근 들어 바이오시밀러로 부각되고 있는 항체 의약품들을 포함하는 지금까지의 의약품들은 대부분 병의 원인이 되는 단백질에 작용, 그 기능을 저해시키기 위해 개발되었다. 반면 RNAi 신약은 단백질에 작용하는 것이 아니라 단백질을 만드는 유전자의 mRNA 단계에서 공격하여 분해함으로써 질병 단백질의 생성 자체를 원천적으로 봉쇄하는 신개념의 차세대 유전자신약 기술로써, 이러한 mRNA를 분해하여 단백질 자체의 합성을 차단하는 기능을 가진 siRNA(짧은 합성RNA물질)를 이용하는RNAi (RNA Interference) 분야는 2006년 노벨 생리의학상으로 선정되는 등, 유전자증폭(PCR) 기술 발명 이후 생명공학분야의 가장 중요한 기술 중 하나로 인정받고 있다. RNAi 기술은 알려진 모든 인간 유전자에 대해 선택적인 공략이 가능하므로 기존의 약물로 치료가 어려웠던 질병 타겟에 대해 제한 없이 치료제 개발이 가능하다는 장점을 가지고 있어 현재 치료제가 없는 난치병에 대한 치료제 개발의 새로운 해결책으로 떠오르고 있다. 이러한 신약으로서의 가능성 때문에 세계적인 제약사와 바이오벤처를 중심으로 막대한 투자와 연구가 진행되고 있으며, 2015년 기준 70여종의 RNAi약물이 임상 및 전임상 연구를 진행 중이거나 (그림 1), 실용화 이전 단계이다. 그러나 이 분야는 선진국과의 기술격차가 적기 때문에, RNAi치료제 기술에 집중적인 투자가 이루어진다면 이미 확보된 기반기술들을 바탕으로 그동안 축적된 게놈 data와 분자세포생물학기반이 합쳐져서, 우리나라가 차세대 세계신약시장을 주도할 수 있는 가능성이 어느 영역보다 크다 할 수 있다. 그림 1. Number of Unique RNAi Pipeline Products by Company, 2015 Source: Company reports; visiongain 2015. Pipeline products are represented based on the most advanced phase of development reached for any indication, including preclinical candidates SAMiRNA SAMiRNA™는 ㈜바이오니아가 독자 개발한 혁신적인 신기술로 기존의 siRNA 치료제기술의 문제점들을 극복하여 siRNA를 생체 내 질병 표적장기 세포까지 효율적이고 안정적으로 전달할 수 있는 나노입자형 RNAi 신약물질이다. SAMiRNA™는 단일 분자구조로 스스로 나노입자로 만들어져 주사제로 사용되었을 때 혈액 내에서 안정적인 나노입자 구조를 유지하며 암 및 질병조직에만 선택적으로 전달된 후, 세포 내에서 활성화된 siRNA로 전환되어 암 및 질병 유발 RNA를 분해시키는 획기적인 치료제이다 (그림 2). 비 임상 동물테스트를 통해 암 및 질병 치료 효과가 입증되었으며, 일반 siRNA에 비해 혈액 내 안정성이 뛰어나고, 기존에 알려진 일반 siRNA 전달체와 비교하여 독성이 매우 적어 신약후보물질로서 뛰어난 장점을 가지고 있다. 그림 2. SAMiRNA™ (Self-Assembled Micelle inhibitory RNA) IPF (Idiopathic Pulmonary Fibrosis)란 무슨 질병인가? 우리의 인체 조직은 여러 가지 원인에 의해서 손상(Injury)이 오면, 그것을 복구(repair) 하는 기전이 정상적으로 작동한다. 대부분의 조직 손상은 정상적인 복구 과정을 통해서 회복이 되면 손상이 중단되어 더 이상 진행되지 않는데, 비정상적으로 복구가 일어나게 되면 콜라겐(collagen)과 같은 다량의 세포 외 기질(extracellular matrix)의 축적으로 생기는 섬유화(fibrosis)과정을 통해서 장기의 기능이 상실되게 된다. 이러한 조직의 손상과 복구를 조절하는 대표적인 cytokine이 TGF-β로 알려져 있으며, 이 TGF-β의 계속적인 과다 또는 이상 발현은 여러 장기에서 섬유화 또는 조직 손상으로 치명적인 결과를 초래하는 것으로 알려져 있다. 과도한 섬유화로 인해서 발생하는 대표적인 질환중의 하나가 특발성 폐 섬유화증(idiopathic pulmonary fibrosis)이며, 이외에도 간경화 (liver cirrhosis), 피부경화증, 신부전증 및 만성 심근경색등 다른 장기의 많은 질환들도 조직의 섬유화 과정이 동반되어 그 병의 발생과 진행에 결정적인 요인이 되는 것으로 알려져 있다. 이와 같이 비정상적 섬유화 (abnormal fibrosis)는 심장과 신장을 비롯하여 중요한 인체 장기의 심각한 만성 질환 말기에 공통적으로 발견되는 병리현상으로, 결과적으로는 치명적인 장기손상을 유발시켜 사망에 이르게 하기 때문에, 폐 섬유화증을 대상으로 비정상적인 섬유화 과정을 효과적으로 조절할 수 있는 약물이 개발되면 그 의료적 수요가 다른 섬유화증을 가진 질환으로도 확대 적용될 가능성이 클 것으로 판단된다. 2014년에 InterMune社의 ‘Esbriet (Pirfenidone)’ 및 Boehringer Ingelheim社의 ‘Ofev (Nintedanib)’가 새로운 특발성 폐 섬유화증 치료제로 승인을 받았지만 여러 임상실험에서 상기 치료제의 효과는 아주 제한적이기 때문에 (약 10% 정도 폐 기능을 개선시키는 효과와 갑자기 증상이 나빠지게 되는 가능성을 약간 낮추어 줌), 새로운 치료약의 개발의 필요성이 매우 절실한 실정에 있다. 글로벌 마켓 다이렉트 (Global Market Direct)에서 2015년 발간한 “특발성 폐 섬유화증(IPF) 치료제-파이프라인 리뷰 2015 (Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Pipeline Review, H1 2015)” 보고서에 따르면 현재 62종의 특발성 폐 섬유화증 치료제 파이프라인이 개발단계에서부터 임상 3상에 진입하여 치료제 개발을 진행 중에 있으며, 본 연구팀에서 수행한 결과도 Preclinical stage의 기술로 소개되었다. 이는 (주)바이오니아의 기술이 특발성 폐 섬유화증 치료제로써 인정받고 있음을 보여준다고 할 수 있다 (그림 3). 그림3 . Number of Products under Development for Idiopathic Pulmonary Fibrosis (주)유한양행과의 기술이전에 대하여 ㈜바이오니아는 그 동안 미국 브라운대 이춘근교수 연구팀과의 공동연구 수행을 통하여, TGF-β 형질전환 쥐 및 기존에 확립된 질병동물모델을 이용하여, 폐 섬유화증에서 중심적인 역할을 하는 후보유전자를 발굴하고 그 작용기전을 규명하여 왔으며, 그 유전자들에 대한 siRNA를 이용하여 항 섬유화증에 대한 직접적 차단 효과를 동물모델을 통해 효과를 검증하였고, 이 호흡기 질환에 대하여 SAMiRNA 기술을 적용하여 안전성평가연구소(KIT)와 공동 수행한 동물모델 실험을 통해 새로운 치료제로의 개발 가능성이 높음을 확인하여 그 결과를 2015년 2월 JBC논문에 투고 하였으며, 타겟 유전자에 대한 PCT특허를 출원하여 지적재산권을 확보하였고, 범부처 전주기사업의 지원을 받아 특발성 폐 섬유화증에 특화된 동물모델에서의 효능 및 PK/PD분석을 완료함으로써, 비임상 후보물질 발굴을 완료하였다. ㈜바이오니아가 독자 개발한 SAMiRNA™는 차세대 치료제로 각광받고 있는 siRNA를 핵심으로 하는 Platform 기술이다. 생체 내로 들어갔을 때 불안정한 특성을 갖는 siRNA를 그 동안의 기술 개발을 통해 보다 안정한 미셀(micelle) 구조를 만들기 위해 제조과정에 많은 시도를 하였다. 특히, 보관 및 유통에 유리한 동결건조 파우더상을 갖추기 위한 시도를 하였는데, 동결과정에서의 온도 하강 속도, 온도 지속 시간과 건조 과정에서의 건조 시간 및 적정 압력, 그리고 버퍼의 종류와 농도, 마지막으로 SAMiRNA™의 적정 농도와 볼륨, 이 모든 조건들에 대해 안정성을 분석하기 위해 동적 광산란법(dynamic light scattering)을 이용한 크기와 분산도 및 제타 전위 측정, 그리고 세포 내 타겟 유전자 저해율을 분석하여 최적의 조건을 확립하였다. SAMiRNA™가 타겟 질병 장기에 정확히 전달되는지 확인하기 위해 여러 조건 실험을 수행하였으며, 한국기초과학지원연구원과의 공동연구를 통해 마우스 실험동물모델에서의 표적지향성 유무 확인을 위한 조건실험들을 진행하여, 마침내 마우스에 투여한 SAMiRNA™가 표적 조직인 폐(lung)에 도달하는 것을 확인하였으며 이 결과를 바탕으로 시험물질인 SAMiRNA™를 이용한 효능실험(efficacy test)을 진행할 수 있었다. 본 치료제 후보물질의 효능 검증을 위해서는 다양한 폐 섬유증 쥐 모델에서 확인이 필요하였고, Bleomycin 투여를 통한 폐섬유증모델 및 TGF-b형질전환 쥐 모델을 대상으로 시험물질인 SAMiRNA™의 효능실험을 확인하기 위한 예비실험들을 수없이 반복하였으며, 효과가 나타나는 유효용량을 결정하였다. 또한, 경쟁사에서 임상 개발 진행중인 약물들을 확인하고, 발표한 논문을 참고하여 경쟁사 물질 대비 SAMiRNA™의 효과를 입증하기 위해 ‘Head to Head 비교실험’을 수행하였다. 상기 연구 결과를 토대로 국내외 제약기업과의 활발한 기술 소개를 통해 다수의 글로벌제약사의 관심 및 기술이전에 대한 협의를 진행하였다. 하지만, 대부분의 글로벌 제약기업들은 본사의 전임상 연구 결과 및 원천기술에 대한 기술력은 인정을 하였지만, 실제 임상에서의 성공 가능성에 대해 확신을 갖기는 이르다는 반응을 보였으며, 이는 기존 본사에서 추진하는 비즈니스 전략을 수정하기에 이르렀고, 전임상 연구결과만으로는 라이선싱아웃Big deal을 하는데 어려움이 있다고 판단되었고, 이를 극복하기 위해서는 단기간 내에 임상 진입이 필수 불가결 하기에, 이를 위해서 국내 제약사 중에서 풍부한 임상시험 경험 및 자본을 구축한 기업인 (주)유한양행과 기술이전을 위한 협상을 진행하였다. ㈜바이오니아와 ㈜유한양행은 2015년 9월 나노입자형 RNAi 물질인 SAMiRNA™를 이용해 고형암, 특발성폐섬유화증, 및 피부질환 등을 대상으로 질병유발 유전자 발현을 효율적으로 억제하는 신약들을 개발하기 위한 기술이전과 전략적 투자를 포함한 전략적 제휴를 체결하는 성과를 보였다. 바이오니아는 유한양행과의 기술이전을 통해 향후 전임상 및 임상시험 수행에 필요한 나노입자형 RNAi 치료제 신기술인 SAMiRNA™ 신약후보물질을 유한양행에 공급하고, 유한양행은 비임상/임상연구를 통해 국내 및 글로벌 신약 사업화를 추진할 계획이다.

2016.04.04
[전문가 기고_고봉국] 위암 표적치료제 개발을 위한 도전

위암 표적치료제 개발을 위한 도전 고봉국 앱클론 신약연구소 부소장 위암은 세계적으로 암에 의한 사망원인 중 3위이며 발병율은 5위인 암으로, 특히 한국을 비롯한 중국, 일본, 동남 아시아 등의 동아시아 지역에서 이들 환자의 50%이상이 발병하고 있다 (GLOBOCAN 2012). 국가암등록통계에 따르면 2013년 국내에서 위암은 30,184건이 발병하여 전체 암 발생의 13.4%로 갑상선암에 이어 암빈도수 2위를 나타내고 있다. 이를 남녀 성별로 구분하면 남성 암중에는 1위, 여성 암중에는 4위를 보이고 있다. 최근 우리나라에 있어 위암의 조기검진 빈도와 선도적 수술 등으로 인한 위암 환자의 5년간 생존률은 70%에 육박하고 있다. 하지만 위암은 증상이 나타나지 않아 진행성 혹은 말기 상태에서 진단되는 경우가 많고 원격전이 위암 환자의 5년 생존율은 5.8%로 매우 낮다. 기존의 진행성 혹은 전이성 위암 환자에 대한 1차 치료제는 platinum과 fluoropyrimidine 기반의 두 세가지 약물을 병용하고 있으나 그 효과가 제한적이어서 새로운 개념의 위암 표적치료제의 개발이 요구되고 있다. 최근 HER2 표적치료제인 trastuzumab과 VEGFR2 표적치료제인 ramucirumab의 승인으로 위암에서도 표적치료제가 사용되기 시작하였으며, 이외의 다양한 표적체료제 및 면역치료제에 대한 임상이 진행되고 있다. 이러한 발전에도 불구하고 위암은 예후가 좋지 못한 암으로 새로운 치료요법의 개발이 필요하다. 1. HER2 표적치료제 HER2는 위암과 유방암 환자의 20-25%에서 과발현되는 단백질로 PIK3K/AKT와 MAPK 신호전달계를 통하여 암의 발병과 진행에 관여하는 것으로 알려져 있다. HER2를 표적하는 항체의약품인 trastuzumab은 이미 유방암에서는 1998년부터 사용되었으며, 2010년 ToGA trial를 바탕으로 위암 치료제로 승인됨에 따라 위암에서 표적치료제의 새로운 장을 열었다. ToGA trial은 24개국 122개의 기관에서 진행된 임상 3상 연구로, 594명의 위암 환자를 대상으로 기존 화학요법 대비 trastuzumab을 추가했을 때의 효능을 분석하였다. 연구 결과 trastuzumab의 병용치료는 생존기간 중간값(median overall survival)은 11.1개월에서 13.8개월로, 무진행 생존시간 중앙값(median progression free time)은 5.7개월에서 6.5개월로, 반응률(overall response rate)을 35%에서 47%로 다소 향상시켰다(1). 최근 HER2를 표적하며 유방암에서 승인된 pertuzumab, trastuzumab emtansine(T-DM1), lapatinib의 위암에서의 효능에 대한 임상도 진행되고 있다. 특히 pertuzumab은 trastuzumab과 병용투여 시 유방암에서 시너지 항암 활성을 보이는 항체의약품으로 동일 표적 단백질에 대한 항체 병용투여로 승인된 첫 번째 의약품이다. 이에 위암에서도 pertuzumab과 trastuzumab의 병용요법에 대한 임상 3상이 진행 중이다. Trastuzumab에 독소를 결합한 T-DM1은 유방암에서와 동일하게 trastuzumab 기반 치료에 반응하지 않는 HER2 양성 위암 환자를 대상으로 한 임상 3상이 진행 중이다. HER2와 EGFR을 동시에 표적하는 저분자화합물인 lapatinib은 1차 치료요법 임상인 LOGiC trial 및 2차 치료용법 임상인 TyTAN trial 모두에서 유의미한 효능을 보이지 않는다는 결과가 발표되었다. 따라서 유방암에서의 pertuzumab과 trastuzumab의 병용요법 시너지효과의 경우처럼 앞으로 위암에서도 HER2 표적 시너지 약물의 개발도 큰 기대를 해볼 수 있다. 표. 개발중인 위암 표적치료제 타깃 Class Target RTK EGFR, HER2, HER3, FGFR2, HGF/MET, IGF1R Signaling molecule PI3K, AKT, mTOR, JAK2 Anti-angiogenic VEGF/VEGFR2 Immune checkpoint PD-1/PD-L1, CTLA-4 2. VEGF/VEGFR2 표적치료제 신생혈관생성은 암 발생 및 진행에 중요한 과정이며 VEGF에 의한 VEGFR2 신호전달계가 대표적이다. 신생혈관생성 억제를 통한 암 치료의 가능성은 VEGF 억제제인 bevacizumab의 폐암, 난소암, 신장암, 뇌암에서의 승인으로 검증되었다. 하지만 bevacizumab은 위암에서 1차 치료요법 임상인 AVAGAST trial에서 생존기간 향상을 보여주지 못하였다. 반면 VEGFR2에 대한 항체의약품인 ramucirumab은 2차 치료용법 임상인 RAINBOW trial에서 화학요법과 병용치료는 생존기간 중간값은 7.4개월에서 9.6개월로, 무진행 생존시간 중앙값은 2.9개월에서 4.4개월로 향상시켰다 (2). 하지만 ramucirumab은 1차 치료용법 phase 2 임상에서 향상된 효능을 보이지 않음이 2014 ASCO Annual Meeting에서 발표되었다. AVAGAST와 RAINBOW 임상에서 특이점은 bevacizumab과 ramucirumab 모두 아시아 위암 환자에서는 특별한 효능을 보이지 않는다는 점이다. 그 원인으로 후속 요법의 차이가 제기되었지만, 지역 및 인종에 따른 유전적 차이에 대한 연구가 필요하다. 3. EGFR, HGF/MET, FGFR2 표적 치료제 HER2와 VEGFR2 이외에 위암 환자에서 관찰되는 receptor tyrosine kinase(RTK)인 EGFR, MET, FGFR2 표적 치료제에 대한 임상들이 진행되고 있지만 아직까지 큰 성과를 이루고 있지 못하다. EGFR에 대한 항체의약품인 cetuximab, panitumumab, matuzumab, nimotuzumab 모두 1차 혹은 2차 치료요법 임상 모두에서 뚜렷한 효과를 보이는데 실패하였다. KRAS 변이가 없음에도 EGFR 표적 항체의약품이 효능을 보이지 않는 원인에 대해서는 추가 연구가 필요한 실정이다. MET에 대한 표적치료제인 onartuzumab, foretinib, tivantinib에 대한 임상 2상 연구들 역시 실망스러운 결과를 보였다. MET의 리간드인 HGF에 대한 표적치료제인 rilotumumb 역시 임상에서 효과를 보이는데 실패하였다. 더욱이 이들 HGF/MET 억제제들은 임상에서 심각한 독성을 나타내는 문제점들이 보고되고 있다. FGFR2 표적치료제인 dovitinib과 AZD4547에 대한 임상인 진행 중에 있지만 AZD4547이 2차 치료요법 임상에서 무진행 생존기간 향상 효능이 없음이 보고된 상태이다. 4. PI3K/AKT/mTOR 표적치료제 PI3K/AKT/mTOR 신호전달계는 위암의 증식과 생존에 관여하고 약 60%의 위암 환자에서 활성화된 것으로 알려져 있다. 현재 PI3K 억제제인 BYL719와 Akt 억제제인 MK-2206의 초기 임상 연구가 진행되고 있으며, mTOR 억제제인 everolimus에 대한 임상 3상이 진행되고 있다. 하지만 everolimus가 임상 3상 GRANITE-1 trial에서 생존기간 향상을 보이지 않는다는 결과가 보고됨에 따라 PI3K/AKT/mTOR 억제제들의 적절한 환자군 설정을 위한 biomarker 연구의 필요성이 제기되고 있다. 5. Immune checkpoint 억제제 전이성 흑생종에서 면역체크포인트 (immune checkpoint) 억제제가 탁월한 효능을 보임에 따라서 위암 환자들을 대상으로 한 초기 임상들이 진행되고 있다. 위암 환자의 40-60%에서 PD-L1이 과발현되며, 이런 과발현이 위암 환자의 낮은 생존율과 관련이 있는 것으로 보고되고 있다. 2014 European Society for Medical Oncology meeting에서 발표된 PD-1 억제제인 pembrolizumab의 임상 1상 결과에 따른 162명 중 65명 환자에서 PD-L1 과발현이 확인되었으며, 이들 중 39명을 대상으로 한 연구에서 pembrolizumab의 반응률은 22%였다. CTLA-4 억제제인 tremelimumab과 ipilimumab에 대한 소규모 임상 2상이 완료된 상태인데, 발표된 tremelimumab의 효과는 크지 않았고, ipilmumab의 결과는 아직 발표되지 않았다. 위암 환자에서 면역체크포인트 억제제의 단독 혹은 다른 표적치료제와의 병용요법의 효능에 대한 앞으로의 연구결과들도 관심이 되고 있다.. 그림. 진행성 위암에 대한 기존 표적치료제 전략 (Kanat O, et al., 2015) 6. 마치며 위암은 암병리학상 다양성을 가지고 있으며 환자에 따라 임상적 경과가 다양하여 오랜 기간 치료하기 어려운 암 중의 하나였다. 최근 위암의 분자적인 특성 분석을 통한 분류법이 제기되었으며, 이런 이해를 통하여 표적치료제들의 효과적인 임상개발 전략이 개발될 수 있을 것으로 기대된다 (4). 최근 진행성 위암에 대한 HER2와 VEGFR2 표적치료제의 성공적인 임상 결과는 위암 치료의 새 장을 열어가고 있다. 그럼에도 불구하고 추가적인 표적 치료제의 기대에 미치지 못하는 임상결과들은 위암 치료제 개발의 어려움을 대변하고 있다. 더욱이 1차 치료용법을 위한 표적치료제는 trastuzumab이 유일하며 유방암에서의 pertuzumab의 병용 시너지효과와 같은 위암 특유의 병용치료제 개발 등의 돌파구를 기대해 볼 수 있다. 앞으로도 진행성 위암 환자의 생존 향상을 위해 HER2 표적치료제의 도전적 개발 및 추가 표적치료제들의 적정 환자군 선정을 위한 biomarker 연구가 절실한 실정이다. 참고문헌 1. Bang YJ, et al., Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-esophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomized controlled trial, Lancet, 2010, 376:687-97. 2. Wilke H, et al., Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomized phase 3 trial. Lancet Oncol, 2014, 15:1224-1235. 3. Kanat O, et al., Targeted therapy for advanced gastric cancer: a review of current status and future prospects, World J Gastrointest Oncol, 2015, 7:401-410 4. Cancer Genome Atlas Research Network, Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma, Nature, 2014, 513:202-209

2016.03.07
[KDDF 기고_임인택] Due diligence와 개발약물의 기술이전

Due diligence와 개발약물의 기술이전 임인택 책임연구원 범부처신약개발사업단 사업개발팀 서론 Due diligence는 계약에 서명하기 전에 실시하는 사업과 사람에 대한 조사이다. 기술이전 희망자의 입장에서 보면 L/O의 과정은 다음과 같은 여러 단계를 거친다. 먼저, sales material kit 또는 executive summary를 작성하여 목표 대상에 접촉을 하고, 비밀유지계약 (Confidentiality disclosure agreement, CDA)를 맺는다. 그리고 나서, 보유기술의 특장점과 시장 개발계획과 시장가치 등을 설명하는 투자안내서 (Information memorandum)를 송부하고, 몇 번의 후속 접촉 과정을 통해서 기술에 대한 홍보를 한다. 그러면 기술에 관심을 가진 구매자는 Due diligence (DD)를 실시하고, 그 결과를 바탕으로 협상을 하고 거래를 마무리하게 된다.1 그러므로 due diligence (DD)는 절차상으로는 기술이전계약의 마지막 관문으로, 정보를 모아서 기술과 사업을 평가하는 과정으로 정의되는데, 계약을 체결하기 전에 DD 보고서 작성을 끝내야 한다. 최초에는 due diligence (DD)는 공공부분의 정밀실사에서 모든 자료를 성실히 제공해야 하는 법적 의무 (legal obligation)를 의미 하였지만, 일반적으로 이 용어는 기술거래를 희망하는 단체에서 이루어지는 자발적인 조사를 뜻하는 용어가 되었다. 다양한 산업 분야에서 due diligence의 일반적인 의미는, 자산 취득을 원하는 자가 대상 회사의 자산을 평가하는 과정이다. 이런 유형의 조사 수행은 의사 결정자에게 계약에 의한 비용, 이익, 그리고 위험에 대한 정보를 주어서, 거래 의사 결정에 크게 영향을 미치게 된다.2 크게 due diligence (DD)의 종류를 법률적 (legal), 재정적 (financial), 영업적 (commercial) 기술적(technical) 실사로 나눌 수 있는데, 제약과 바이오 기술이전 분야에서 DD는 지적재산권과 보유기술에 확보에 초점을 맞추는 기술적 (technical) 범주에 속하게 된다.3 기술이전과 Due diligence 개발 약물의 권리에 관한 due diligence (DD)는 다른 사업 분야에서 볼 수 없는 다음과 같은 특징을 갖는다.4 1. 의약품은 담당 규제기관의 허가를 받아야 판매가 가능하기 때문에, 규정을 준수하면서 연구개발을 진행 하여야 한다. 판매 허가를 받는 것이 의약품 연구개발에서 매우 중요하기 때문에 규제 당국의 경험자가 의약품의 due diligence 위원으로 참여하는 경우가 많다. 이것은 의약품개발에서 규제당국에서 허가가 나올 수 있을 수준의 자료 quality를 확보하는 것이 중요하기 때문이다. 따라서 ICH에서 의약품 허가 공통양식으로 규정한 Common Technical Document (CTD)의 3 가지 전공분야인 Quality of drug, Nonclinical study, Clinical study 내용을 모두 포함하여 DD를 실시한다. 2. 의약품의 개발은 연구개발에서 무형의 지적재산권과 전문기술을 확보하는 것을 목표로 하는 경우가 대부분이다. 그러므로 특허의 유효성, 특허 소유권, 특허권 계약, 청구 범위, 특허 독점기간과 특허 전략에 따른 규제 독점기간 변동, 특허 출원 국가들과 그 상태, Freedom to operation, 특허 실시 쟁점 사안, 그리고 기술적 know-how, 영업 비밀 같은 무형의 자산에 대한 중요한 고려 사항들이 존재한다.5 그러므로 특허 분석 전문 업체에게 DD 사전 조사 (Pre-deal due diligence)를 의뢰하는 경우가 많다. 일반적으로 due diligence (DD)의 하루 수행 비용이 $50,000이 넘게 소요되고, 3~4일간 진행하는 고비용 절차이기 때문에, Pre-deal DD 과정을 거쳐서 DD 수행 여부를 결정하게 된다. Pre-deal DD에서는 투자안내서 (IM)를 바탕으로 기회 시장의 규모, 시장 영역, 치료 범위, 기존 사업과 관련성, 경쟁약물, 영업 조직, 지적재산권 그리고 계약조건에 대해 점검한다.3 이런 검토과정에서 투자상 매력적인 조건으로 드러나면, 상업적 합의 조건을 어느 정도 확인하고서. 계약 합의 가능성이 있을 때 비로서 DD를 실시를 결정한다. DD 실시하기로 결정이 내려지면 상대회사와 접촉하여 일정을 조율하고, 이용 가능한 모든 자료들을 평가 할 수 있는 각 전공분야를 대표하는 전문가들로 구성된 DD 위원회를 구성한다. 그런데 최근에는 DD를 전문적으로 하는 대행해 주는 업체들이 있어서, 이곳에서 DD 전문가들을 활용한다. 이때 DD위원회에서는 DD checklist를 기술이전 희망 기관에 보내서 자료 준비를 요청한다. 그런데 각각의 DD는 연구개발 상황과 사전조사 내용에 따라 중요 실사항목과 주안점이 달라진다.5 Due diligence (DD) 실시 당일에는, DD 위원들이 현장을 방문하여서 사람들을 만나고, 시설들을 둘러보고, 준비 과정에서 사업성에 대해 내린 판단에 대한 증거들을 확보하고, 제공한 자료의 신빙성을 확인하고, 실제 SOP대로 운영되고 있는지 확인하며, 계약에 앞서 신뢰관계를 구축하고, 기술 가치를 확정하는 과정을 거치게 된다. 일반적으로 CDA를 맺고 기밀자료들 제공한 연구개발 과제가 실제 기술이전 계약으로 이어지는 확률은 10% 정도라고 알려져 있다. DD는 기술이전 계약 직전에 필요한 최종관문이기 때문에, 여기까지 온 협상들은 거의 절반은 성공이라고 할 수 있다. 그래서 DD에서 일반적으로 요구하는 checklist를 공유하는 것은 기술이전 계약을 희망하고 연구개발을 진행하는 단체들에게 의미 있는 일이 된다. 제약업체의 정형적인 checklist 내용을 정리해 보고, DD의 어떻게 준비하는 해야 하는지 간단히 언급하고자 한다. 하지만 실제 DD는 의문 사항에 대하여 철저한 조사를 하기 때문에, 다음에 제시한 것보다 훨씬 상세한 내용의 질의 응답이 이루어지며, 거의 모든 연구 결과들에 대한 기초자료들을 철저히 살펴보기 때문에, 빠진 자료가 없도록 정리하고, 과장 없이 설명자료를 만들어야 한다. Due diligence checklist 내용 DD를 받기에 앞서 먼저 요구되는 내용들은, 지적재산권, 개념증명 (PoC), 상세한 Information Memorandum (투자 안내서), 직접적 experiments 등이다. DD 진행 과정에서 IND, Investigator’s Brochure, Clinical study report, Master and individual case reports forms, Batch record, Formulation study, DMF, Safety pharmacology reports, Toxicology studies, Regulatory correspondences, GMP documents 등의 요약 정리된 자료를 먼저 읽고 개발 상황을 파악한 후, 실험 노트 및 raw data를 찾아 자료의 신빙성을 확인한다. DD에서 요청하는 핵심 자료의 목록을 만들면 전임상, CMC (Chemistry Manufacturing and Control), 임상, Regulatory, 재정적, 영업적, 법적인 것으로 나눌 수 있다.3 전임상 자료에서 검토사항은 과학적 근거 (Mode of action과 Target validation), 스크리닝 방법과 결과, 구조활성관계 (SAR), 급성/아급성/반복 독성, 발암성, 유전독성, 생식독성, ADME와 약리안전성, 그리고 유효 약효 용량을 확보하는 것이다. CMC 자료 검토에서는 제제 연구가 적절히 되었는지, drug substance (DS)와 drug product (DP)가 GMP 규정을 준수하며 제조되었는지, 생산비는 경제적인지, 출발물질들의 공급처가 확보되었는지, 분석법과 합성법이 validation 되었는지, 안정성 연구가 진행되었는지, documentation quality가 우수한지를 확인한다. 임상시험의 상세 정보, 약동력학, 약력학, 안전성, 투여 범위, 부작용 명세서에 주안점을 두고 임상자료들을 조사를 한다. 그리고 이들 자료를 검토할 때에 모든 임상 시험 절차가 적절히 확립되고 기록되었는지, 시험규모 용량 제형 투여기간 등 모든 임상 방법들이 적절한지, 그리고 시험자료들이 labeling 요구사항을 충족하는지를 평가한다. Regulatory에서는 규제 당국이 신약 허가증을 발급할 것인 지가 가장 중요한 쟁점사항이다. 그러므로 모든 규제당국에 제출한 서류와 규제당국과 회의 교신 내용을 살펴본다. 재정과 영업적인 면에서는 신약으로부터 이익을 낼 수 있는가 하는 관점으로 원재료비와 제조비용, 예상판매가와 수요시장예측 그리고 예상매출액, 마케팅 비용, 독점권, 현재와 미래의 경쟁자를 조사한다. 법적으로는 우선 법률적 쟁점 사항이 신약의 판매나 개발을 가로 막을 지를 유의하면서, 약물과 생산에 필요한 모든 권리, 제조의 허가서, 약물의 판매와 생산을 막을 수 있는 소송과 환경문제에 대해 조사한다. 한편 특허에서는 강력한 권리행사가 가능한지 라는 관점에서 다른 특허의 실시권이 추가로 필요한지 여부, 기술되지 않은 knowhow 존재 여부, 특허에 대한 저항권, 출원 중인 특허 취득 가능성, freedom to operation을 조사한다. 임상과제에 대한 Technical Due diligence 위원회를 구성하는 것을 예를 들면, 구성원은 팀 leader를 포함하여, discovery, medicinal chemistry, toxicology, GLP compliance, clinical pharmacology (PK), clinical research, medical affairs, clinical safety, safety system, GCP compliance, biostatistics, chemical development, pharmaceutical development, manufacturing, supply chain, GMP compliance, regulatory affairs를 모두 다룰 수 있는 전문가들이 필요하다. Due diligence 준비 영어 단어의 의미에서 나타나 있듯이, DD에서는 성실하고 거짓없이 자료를 제공하고 질의에 응답하여야 한다. DD는 준비 과정에서 제공한 자료의 신빙성을 확인하고, 계약에 앞서 신뢰관계를 구축하고, 기술 가치를 최종적으로 확정하는 단계에 해당하기 때문이다. 따라서 있는 그대로를 꾸밈없이 보여준다는 자세로 DD에 임하는 자세가 필요하다. DD를 실시하는 쪽에서는 연구개발 진전 상황에서 생성된 기술가치에 영향을 미칠 수 있는 모든 자료의 제출을 요구하여 사전조사를 하게 된다. 사전조사 내용에 따라 중요 실사항목을 checklist를 만들고, 현장에서 조사한 DD 내용을 checklist에 메모하며, 추가로 checklist를 보완하여 자료를 요청하게 된다. 그래서 후기 임상개발 과제는 checklist의 항목이 많아지고 조사할 내용도 많은데 반하여, discovery 과제는 조사할 내용도 적어서 적은 수의 실사 팀원으로도 DD가 가능하게 된다. DD의 많은 부분은 기록물 (document)에 의존하여 실행되기 때문에, 품질 관리된 문서 (documentation of quality management)가 요구하다.7. 자료의 품질 (quality of documentation) 을 확보하기 위해 design controls, 지속적 개선, 검사, 관리 검토와 위험 관리 같은 기법을 적절히 업무에 도입하여야 한다. 또한 불평사항의 처리, 결함 보상, 변화 관리, 편차 관리, 그리고 적절한 위험 관리 기법을 사용한 공급업체 qualification을 포함하는 good documentation practices 같은 확고한 품질 시스템 (quality system)을 도입하여야 한다.8 한국의 신약 개발업체들에게는 CMC 자료 준비가 부족한 경우가 자주 목격된다. 그 이유는 국내에서 품목별 GMP 적용이 2008년 1월에 신약개발부터 적용되었고, 전면적인 품목별 GMP 적용은 2010년 1월 1일에 확대 적용되었기 때문에, 의약품 생산에서 validation 등의 선진화된 품질관리 체계의 확립이 늦어진 데에 있다. 선진국들은 2014년에부터 QbD를 도입하여 품질관리에 더욱 선진화하였는데, 국내에서는 이제서야 QbD 도입 준비를 하고 있는 단계이다.9 DD를 직접 경험하게 되면 선진 제약산업계와의 기술 격차를 느낄 수 있게 된다. ‘지피지기 백전불패’라는 고사성어가 있듯이, 선진 제약업계와의 기술격차를 정확히 알고 이를 극복하고자 하는 노력을 경주하여야 글로벌 신약을 개발할 수 있다. 한국제약 기업들은 26개의 국내 신약을 개발하면서 이에 대한 경험과 기술을 익혀 왔다. 그리고 최근에는 한미약품에서 글로벌 기술이전의 계약에 맺는 성과를 거두었는데, 이는 선진 신약개발 기술을 빠르게 받아들여서, 한국 제약산업의 수준이 향상되었기 때문에 가능한 일이다. 국내 기업들은 서로의 경험을 나누어서 제약기술 수준을 국제화하는데 노력 하여야겠다. 그런 의미에서 기업의 중요한 기밀이 드러나지 않는 범위에서, DD 경험을 서로 공유하는 것이 바람직하다. 사실 모든 연구개발 내용과 단계가 DD의 준비 과정에 속한다고 말할 수 있기 때문에, DD를 잘 준비하려면 연구개발 각 단계에서 선진적인 기술과 방법을 도입하고 연구효율을 높일 필요가 있다. 결론 의약품 개발에는 여러 학문분야의 협업이 필요하듯이, 기술이전을 위한 due diligence (DD) 수행에서도 여러 분야의 전문가들의 협력이 요구된다. 그리고 의약품이 시판되어 수익을 남기려면 규제당국의 허가가 필요하기에 때문에, 허가에 필요한 절차 준수와 data quality가 요구된다. 의약품 기술이전계약 직전에 기술과 사업에 대한 정보를 모아서 평가하는 과정인 DD는, 계약이 체결하기 전에 그 보고서 작성을 마쳐야 하는데, 기술거래의 가치를 최종적으로 결정하게 된다. DD에서는 각각의 연구개발 진전 상황에서 생성된 기술가치에 영향을 미칠 수 있는 모든 자료의 제출을 요구하여 사전조사를 하며, 사전조사 내용에 따라 checklist가 제각기 달라진다. 그리고 특정 자료에서 문제점이 발견되면 집중적인 질의 응답을 하기 위해서, 문제가 있는 분야에서 더 많은 조사와 check 항목을 가지게 된다. 그러므로 하나의 DD에서 적용된 checklist를 일반화하는 것은 비현실적인 일이다. 그렇지만 DD checklist를 실례를 살펴 봄으로서, 기술이전 계약에 필요한 연구개발 내용을 배울 수 있으며, L/O에 필요한 연구에 집중할 수 있어서, 연구생산성을 높일 수 있게 된다. Reference 1. PPT document from ProPharma Partners Limited, “Strategic Planning and Licensing Biopharma Products”, Donna Hackett, 2003. 2. Wikipedia, “Due diligence”, 2015. 3. PPT document from ACI conference, “Setting the stage: Conducting effective & strategic due diligence”, Thomas Argentieri, 2009.11.17. 4. Drug Regulatory Affairs master thesis at Rheinischen Friedrich-Wilhelms University, “Due diligence of R&D projects –A guideline for evaluating regulatory aspects”, Alice Ebel, 2009. 5. DOC document from Harvard university, “The Practical Due Diligence Checklist: The Information You Can’t Afford Not to Request and Review”, Robert Silverman, Marc S. Friedman, Faye H. Russell, 2007. 6. PPT document from Clindescience GmbH, “Beyond financial analysis – Scientific due diligence in pharma and biotech”, Konrad Burk MD PhD, William McCulloch MB, FRCP, Wolfgang Meyer Pharm D, Alexander v. Nieciecki PhD, Benno Rattel DVM PhD, 2003. 7. PPT document from WHO Prequalification of Medicines Programme, ”Good documentation and quality management principles”, Vimal Sachdeva, 2012. 8. Document from International Seed Testing Association, “Guidelines for Developing Quality Documentation”, version 1.2, 2010. 9. KDDF web, 신약개발연구동향, “설계기반 품질고도화와 실험계획법”, 임인택, 2014.10.06.

2016.02.01
[특허 기고_김주연] 캐나다의 의약품 특허목록 등재 심사 관련 통계로 살펴본 식약처의 특허목록 등재 심사에 대한 소고

캐나다의 의약품 특허목록 등재 심사 관련 통계로 살펴본 식약처의 특허목록 등재 심사에 대한 소고 김주연 변리사 특허권자의 보호와 제네릭 의약품 출시 독려를 목적으로 입법된 Hatch-Waxman법 및 이를 모태로한 미국과의 FTA 체결과정을 통해 확산되어 국가별로 운용되고 있는 의약품 허가-특허 연계제도는 일반적으로 i) 신약과 연계된 특허정보의 공개, ii) 제네릭 의약품 허가 신청시 오리지널 의약품 관련 권리자에 대한 통지의무와 iii) 후속 조치로서의 시판방지 또는 독점판매제도를 두는 특징을 가진다. 위와 같이 공통적인 특징을 가지지만, 각 국가별 산업구조와 사회 현실에 따라 그 운용상에는 다소의 차이가 있다. 구체적으로는 근거법령, 법령 형식, 적용 대상 제품의 특정여부 등에 차이를 두며, 특허목록의 운영 여부, 제네릭 신청에 대한 법적인 조치를 행정절차에 의하는 경우와 사법절차에 의하는 경우로 나뉘고, 조치의 기간에도 차이를 두고 있다. 미국과의 FTA 협상에 따라 우리나라에서 2015년 3월 15일자로 시행된 의약품 허가-특허 연계제도는 크게 i) 의약품의 특허목록등재 ii) 허가신청사실의 통지 iii) 판매금지 iv) 우선판매품목허가의 4가지 절차로 이루어져 있다. 이 절차는 약사법(법률 제13219호)으로 규제하고 있고, 식품의약품안전처를 관리기관으로 한다. i) 의약품의 특허목록등재 ii) 허가신청사실의 통지는 한-미 FTA 협정문 제18.9조 제5항 가호에 규정을 반영한 것이고, iii) 판매금지는 나호의 규정을 반영한 것이다. iv) 우선판매품목허가의 경우에 한-미 FTA에서 요구하고 있는 사항은 아니다. 미국의 의약 품허가-특허연계제도는 특허권에 대한 보호뿐만 아니라 후발의약품에 대한 약식허가절 차인 ANDA를 도입함으로써 후발의약품의 시장진입을 촉진하는 목적을 균형적으로 고 려하였던 것인데 반해, 한-미 FTA 협정문에서 요구되는 조치들은 후발의약품에 대한 보상 부분은 포함하고 있지 않다. 우선판매품목허가는 소송에 따른 위험과 비용의 부 담을 감수하고도 특허에 도전한 후발제약사에게 후발의약품의 시장진입을 촉진한 것에 대한 보상이 필요하다는 측면에서 도입되었다고 볼 수 있다. 미국과의 FTA에 따라 현재까지 의약품 허가-특허 연계제도를 운용하는 것으로 알려진 국가들 중 캐나다는 자국 내 제네릭 제약업체에 대한 보호의 필요성이 높다는 사회적 분위기가 우리 나라의 상황과 유사하다. 캐나다의 경우 의약품 허가-특허 연계제도 도입 전부터 상당한 정도로 제네릭이 활성화되어 있었기 때문에, 특허권자의 권리보호와 함께 부당한 권리행사를 방지하는 내용을 중심으로 제도가 마련되어 있다. 다른 나라와 달리 의약품 허가 법령이 아니라 특허법의 수권을 받아 규율하고 있다는 점도 캐나다 제도 운용의 특징이다.캐나다의 제도 운영 현황을 미국의 기초제도 및 우리나라의 의약품 허가-특허 연계제도와 비교하여 정리하면 아래와 같다. Table 1 미국과 캐나다의 제도 운영 비교 국가 미국 캐나다 대한민국 도입년도 1984년 1993년 2015년 도입배경 자체도입 NAFTA 한미 FTA 관련부처 FDA 보건부 내 OPML1 식품의약품안전처 관련법령 연방법 (35U.S.C.) 특허법 하위규정 약사법 오리지널의약품 특허목록 운영 운영 (Orange book2) 운영 운영 (Green book) 등재 자유등재 심사판단 심사판단 제네릭 시판방지 조치 규제 행정조치 사법조치 행정조치 기간 30개월 24개월 9개월 제네릭 독점권 (우선판매권) 운영 O ? O 기간 180일 - 9개월 캐나다의 경우 의약품 품목 허가 신청 전에 출원된 특허에 한하여 등재 대상으로 하고, 등재 심사를 매우 엄격히 하고있다고 알려져있다. 우리나라의 의약품 허가-특허 연계제도의 시행에 있어서도 캐나다와 같이 특허목록 등재 과정에서 의약품과의 관련성에 대해 심사를 하도록 되어 있다3. 한국 식약처의 등재 심사 내용은 (i)등재 신청인의 적합성, (ii)등재 신청기간 준수여부, (iii)품목허가의 유효성, (iv)특허권의 유효성과 같은 형식적인 측면 외에 (v)등재심사 결과 작성 부분에서 등재 신청 청구항과 관련 허가사항에 대한 직접 관련성 정보를 기재하도록 하여, 질적인 측면에서 의약품 허가와 특허의 관련성에 대한 심사를 하고 있다. 한국의 특허등재 심사 과정에서 어느정도 실질적인 관련성 심사가 이루어지고 있는지에 대해 아직까지 통계적으로 판단할 수는 없다. 다만, 식약처에서 발간한 의약품허가특허연계제도 해설서의 내용에서는, 약사법에 따라 “특허권이 특허목록에 등재되기 위해서는 특허청구항에 포함된 모든 구성요소가 품목허가 또는 변경허가 받은 사항(주성분 및 함량, 제형, 용법·용량, 효능·효과 등)과 직접 관련되어야 한다. 이의 입증 책임은 등재 신청자에게 있으며, 입증되지 않은 경우 해당 특허권은 등재될 수 없을 것이다.” 라고 기재되어 있어, 등재 신청자의 특허 관련성 입증에 대해 식약처에서 판단을 할 수 있도록 되어있다. 2015년 3월 15일 한미 FTA에 따른 의약품 허가-특허 연계제도가 시행되고 1년이 채 못된 2016년 1월 20일 현재 식품의약품안전처에서 제공하는 특허등재목록집인 그린리스트(http://medipatent.kfda.go.kr)에는 1862건의 의약품 관련 특허가 등재되어 공개되어있다. 이와 관련하여 1,855건의 특허 공격이 진행되었거나 진행 중이며, 271개의 오리지날의약품에 대해 특허 공격에 대한 통지가 이루어진 상태이다. 1년이 채 안된 국내의 특허목록 등재 현황 및 관련 쟁송 숫자만으로는 특허 등재 심사제도의 영향 및 향후 본 제도와 관련된 시장의 흐름을 예측하기에는 무리가 있다. 따라서 국내 사정과 유사한 캐나다의 제도 운영 선례를 기초로 오리지널 의약품별 특허 등재 상황과 이에 따른 쟁송 경향을 살펴보는 것이 의미가 있을 것이다. 캐나다는 의약품 관련 특허 등재 심사를 매우 엄격히 하여, 회계년도 기준으로 ‘80/’09년부터 ‘14/’15년까지 7년간 4,386건의 특허 등재 신청 건 중 840건의 특허 등재를 거부하여 약 20% 정도를 거절결정 하고 있다. Table 3 캐나다의 특허목록 등재 현황 ‘08/’09 ‘09/’10 ‘10/’11 ‘11/’12 ‘12/’13 ‘13/’14 ‘14/’15 등재신청건수 615 775 581 562 674 501 678 특허등재건수 516 412 395 359 407 383 320 등재거부건수 144 181 103 118 104 117 73 * 각 회계년도(fiscal year) 기준 * 출처 : Therapeutic Products Directorate Statistical Report 2012/2013, 2014/2015 비교 반영 우리나라와 유사하게 제네릭 시장이 활성화 되어있는 캐나다의 의약품 특허 분쟁 통계4에 따르면, 2015.3.31 기준으로 특허목록에 등재된 의약품의 수는 1,384개, 관련 특허 수는 3,014개이다. 관련 특허 한 건만 등재된 의약품 수가 697개로 50%를 차지하며, 최고 19개의 특허가 등재된 의약품도 8개가 있다. Table 4 의약품당 특허목록에 등재된 특허의 수 (캐나다) 특허수 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 의약품수 697 343 184 76 23 12 9 0 2 11 특허수 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 의약품수 0 10 5 0 4 0 0 0 8 0 * 출처 : Therapeutic Products Directorate Statistical Report 2014/2015 ‘14/’15 회계기간동안 총 138건의 후발 의약품 허가 신청이 있었고, 그 중 118건은 선행 오리지널 의약품의 관련 특허에 대한 도전이 있어, 특허권자에게 통지가 되었으며 통지된 건 중 53건(44.9%)에 대해 시판방지 신청이 이루어졌다. ‘08/’09년부터 ‘13/’14년 까지 기간에 이루어진 시판방지신청 375건 중에서, 65.9%에 해당하는 247건이 취하되었으며, 17.9%(67건)만이 인용(부분인용 포함)되었다. Table 5 캐나다의 시판방지 신청 및 처분 현황 ‘08/’09 ‘09/’10 ‘10/’11 ‘11/’12 ‘12/’13 ‘13/’14 ‘14/’15 특허도전 건 수 153 221 197 206 163 146 118 시판방지신청 61 67 60 59 84 44 53 신청률(%) 39.9% 30.3% 30.5% 28.6% 51.5% 30.1% 44.9% 결과 취하 41 52 44 33 57 20 23 기각 10 4 7 6 10 2 - 인용 10 9 6 13 8 5 1 부분인용 0 2 3 7 4 - - 진행 중 0 0 0 0 5 17 29 * 부분인용 : 시판방지신청의 근거가 된 하나 이상의 특허 중 일부의 특허에 기해서만 시판방지 신청이 인용됨 * 출처 : Therapeutic Products Directorate Statistical Report 2012/2013, 2014/2015 비교 반영 시판방지 판단이 이루어질 때까지의 평균 소요 기간은 매년 차이가 있지만, 7.1~17.3개월로 법정 시판방지기간인 24개월보다는 짧으나, 개별 건별로는 0.9 개월에서 31.8개월이 걸려 그 범위가 매우 넓은 편이다. 최근 그 처리속도가 많이 빨라지고 있다. Table 6 캐나다의 시판방지 심사 소요 기간 ‘08/’09 ‘09/’10 ‘10/’11 ‘11/’12 ‘12/’13 ‘13/’14 ‘14/’15 시판방지신청 61 67 60 59 84 44 53 종결 건 수* 20 15 16 26 22 7 1 평균소요기간(월) 17.3 15.1 14.4 16.4 20.4 13.2 9 범위(월) 5.1~31.8 0.9~26 2.2~27.1 4.6~23.5 7.1~24.1 4.1~21.2 9 * 신청자가 취하한 경우는 불포함 * 출처 : Therapeutic Products Directorate Statistical Report 2012/2013, 2014/2015 특허목록의 등재는 품목허가권자에게 허가 받은 의약품에 대한 후발의약품 개발자에게 품목허가 통지의 의무, 품목허가 자동지연의 효과를 가져다 주며, 동시에 후발의약품 개발자 등에게 해당 의약품과 관련된 특허의 존재 및 특허기간, 관련 기술을 공개하는 의미가 있다. 특허목록의 등재 여부에 대한 심사절차의 존재는 오리지널 신약 권리자와 제네릭 신청자간의 권리관계에서 분쟁 기초자료에 영향을 미치기때문에, 거시적으로는 의약품당 관련특허 개수와 관련 분쟁에서의 소요기간에까지 영향을 미칠 수 있을 것으로 본다. 식약처의 등재특허에 대한 심사역할에 대해 특허청의 역할과의 관계에서 갑론을박이 있을 수 있으며, 실제로 2014년 식약처 내에 ‘등재의약품관리원’의 신설문제에 대해 특허청에서 특허권 무효심판청구에 대한 당사자 적격등에 대해 부정적인 의견을 내놓기도 하였다5. 그런 논란에도 불구하고 특허목록에 대한 신뢰성을 높일 수 있고 특허공격에 대한 허수를 줄여 전체적인 사회비용을 줄일 수 있는 장치로서 특허목록 등재 심사 제도에 대해서 캐나다의 사례 정보를 기초로 앞으로의 역할을 기대해 본다. 참고문헌 <국내문헌> 한국보건산업진흥원(2014), 2014년 제약산업 분석보고서, 한국보건산업진흥원. 한국보건산업진흥원(2012), 주요국의 제약산업 정책 동향 분석. 정용익(2010), 한국의 법제 특성을 고려한 의약품 허가-특허연계제도의 도입방안, 박사학위논문, 고려대학교 대학원. 식약처, 의약품 허가-특허 연계제도 세부운영요령 <외국문헌> Therapeutic Products Directorate Statistical Report 2012/2013 Therapeutic Products Directorate Statistical Report 2014/2015 <웹사이트> 한국 식품의약품안전청의 의약품특허목록집 웹사이트(http://medipatent.kfda.go.kr) 캐나다 Healthcare Canada의 Patent Register 사이트 (http://www.patentregister.ca/) [1] Office of Patented Medicines and Liaison [2] Approved Drug products with Therapeutic Equivalence Evaluations. 책자 형태로 발간 당시 표지색이 오렌지색이었기 때문에 오렌지북으로 불리게 되었다고 알려짐 [3] 약사법상 의약품의 품목허가를 받은 자가 해당 특허정보를 의약품 특허목록에 등재 받으려면 등재신청을 하도록 규정되어 있어 해당 특허의 등재신청 여부는 품목허가자가 선택할 수 있는 것으로 되어 있다. [4] Therapeutic Products Directorate Statistical Report 2012/2013, 2014/2015 [5] 특허청, ‘등재의약품관리원’ 신설에 부정적 “무효심판청구 이해관계 대상 안돼” … “타기관이 특허청 심사 재평가 부적절” (2014.12.16, 헬스코리아)

2016.02.01
[전문가 기고_윤상순] 면역체크포인트 억제제를 통한 항암치료제 패러다임의 전환과 그 너머

면역체크포인트 억제제를 통한 항암치료제 패러다임의 전환과 그 너머 다이노나㈜ 개발팀장 윤상순 10 년 전에만 해도 전이성 흑색종 (metastatic melanoma) 진단 결과는 사망선고와 다름없었다. 진단받은 환자의 반이 1 년 안에 사망하였으며, 거의 대부분이 5년 안에 사망했기 때문이다. 그러나, 2010년 들어 전체생존기간 (overall survival; OS)이 5년은 넘는 결과가 나오기 시작했으며, 최근의 메타 분석에 의하면 10년 이상 생존할 수 있다는, 이른바 완치를 얘기할 수 있는 수준의 결과가 나오게 되었다. 이러한 획기적인 결과는 이필리무맙 (Ipilimumab, anti-CTLA4; BMS) 항체치료제에 의해 도출되었으며, 종양미세환경에서 영향을 미치고 있는 PD-1에 대한 항체인 니볼루맙 (Nivolumab; BMS)과 펨브롤리주맙 (Pembrolizumab; Merck)이 2014년 미 FDA에 신약으로 승인되면서 면역체크포인트 억제제 기전의 새로운 항암제 분야에 전 세계 신약개발자들이 주목하게 되는 계기가 되었다. 2015년 NEJM에 발표된 전이성 흑색종 환자에 대한 이필리무맙과 니볼루맙의 병용치료 결과1)는 각각의 단일 치료군보다 병용치료군의 무진행 생존기간 (Progression free survival; PFS)이 2.9개월, 6.9개월에서 11.5개월로 획기적으로 증가하였다. 더욱 놀라운 점은 병용치료군에서 3~4 수준의 이상반응(adverse events)을 보여 투여 중단을 했음에도 불구하고, 중단한 환자 중 68%에서 지속적인 치료 반응이 유지되었다는 점이다2). 이는 전이성 흑색종에 대한 기본 치료요법을 항암화학 치료요법에서 면역치료 요법으로 근본적인 변화를 유도하게 되었다. 종양 유발성 세포들은 우리 면역 시스템에 의해 지속적으로 감시되고 제거된다. 따라서, 종양세포들이 면역 감시 시스템을 회피하기 위한 유일한 전략은 면역시스템을 억제하는 방향이다3). 진화적으로 건강한 우리 신체의 항상성 (homeostasis)를 유지하기 위해 확립된 면역 활성화 시스템과 면역 억제화 시스템(면역 체크포인트; Immune Checkpoint)에서 종양세포는 면역 억제 강화를 유도하는 방향으로 생존전략을 꾸린 것이다. 이러한 종양세포의 생존전략은 선도적인 과학자들의 노력으로 일부 타개되었으며, 이러한 시도는 지금까지 경험하지 못했던 지속적인 치료 반응을 보이는 환자들의 임상적 성공으로 귀결되었다. 면역체크포인트 억제제의 성공으로 촉발된 면역치료요법 개발은 다양한 면역 조절 경로 또는 면역 조절자들을 자극 또는 억제하는 방향으로 항암 신약 개발 및 연구가 진행되고 있다. 또한, 이러한 최근 개발 전략은, 앞서 면역체크포인트 억제제인 두 항체의 병용치료요법으로 더욱 의미 있는 임상결과를 얻은 바와 같이, 병용치료요법을 기본 축으로 설정하고 있다. 면역치료요법에서 좀 더 지속 가능한 임상치료적 결과를 도출하기 위한 병용 파트너 전략에서 가장 중심적인 키워드를 뽑는다면, T 세포이다. 세포를 좀 더 종양세포에 근접하게 유도하기 위한 전략(Tumor infiltrating T cells; TILs), 종양세포에 근접했어도 활성과 억제의 반복으로 탈진한 T 세포 (exhausted T cells)를 활성화 시키기 위한 전략이 모든 병용 조합의 목표인 것이다. 종양면역학적인 관점에서 면역반응 유형에 따라 암은 세 종류의 그룹으로 나눌 수 있다4). 이러한 세 그룹 암에 대한 각각의 치료요법에서도 T 세포의 유인 또는 활성화 전략이 핵심이다. 표1. 면역반응에 따른 항암 면역치료 요법 면역 반응 그룹 종양 미세 환경 면역 회피 전략 면역치료요법 목표 잠재적인 면역치료요법적 접근 방법 면역원성(Immunogenic) 종양 내 많은 수의 살상 T 세포 면역체크포인트 (PD1, LAG3, CTLA4 등) 종양 내 살상 T 세포의 활성화 면역체크포인트 억제제 염증성(Inflammatory) 많은 수의 림프구 및 골수성 억제 세포들의 투과, 높은 신생혈관작용, Stromal mesenchymal 세포 저산소증(hypoxia), TGF β, PD1 염증 관련 억제 기전의 감소, 산소 정상 상태(normoxia), 종양 내 억제되어있는 살상 T 세포의 활성화 항 신생혈관억제 및 항 TGF β 요법, 면역체크포인트 억제제 면역 방임성 (Immune Neglected) 적은 수의 림프구 및 골수성 억제 세포들의 침투 낮은 MHC class I 발현 종양 내로 살상 T 세포의 유인, MHC class I 제공 무시 CAR T cells, 이중 항체 T 세포 활성화를 통한 항암 신약 개발 전략으로는 T 세포를 직접 자극하는 ?면역체크포인트 억제, ?보조활성 인자 자극 방법과, 기타 다른 면역 세포들의 자극을 통한 간접적인 T 세포 자극 방법인 ?면역억제 유발 인자들의 억제 ? 화학요법 및 방사선요법을 통한 면역반응의 자극 등으로 구분 지을 수 있으나, 실제로는 제시된 모든 접근 방법의 복잡한 조합으로 매우 다양하게 개발되고 있다. 표2. T 세포 활성화 전략 T 세포 활성화 전략 예 직접 결합을 통한 활성화 ? 면역체크포인트 억제 PD-1, CTLA-4, LAG-3, TIM-3, CEACAM1, etc. ? 보조활성 인자 자극 OX40, CD137, CD27, CD40, etc 간접적인 활성화 ? 면역억제 유발 인자들의 억제 Treg, MDSC, TAM, IDO, PD-L1, etc. ? 화학요법 및 방사선요법을 통한 면역반응의 자극 Chemotherapy, radiotherapy를 통한 immunogenic cell death 유도 (Treg: regulatory T cells, MDSC: myeloid-derived suppressor cells, TAM: tumor-associated macrophages, IDO: Indoleamine-pyrrole 2,3-dioxygenase) 따라서, 전통적인 항암화학요법부터 표적지향성 치료요법, 방사선요법 등은 여전히 항암치료요법으로서 의미 있으며, 좀 더 지속 가능한 임상결과를 도출하기 위한 면역치료요법 간, 또는 기존 항암요법과 면역치료요법 간의 다양한 시도가 면역체크포인트 억제 항암제의 출현으로 촉발되어 매우 활발히 진행되고 있다. 아래 그림과 같이 일부 항체치료제 간의 조합에 대한 시도가 2007년 당시 비임상 단계에서만 진행되었다면, 2015년에는 서로 다른 기전의 다양한 요법 간의 병용 시도가 임상시험에까지 적용되고 있음을 알 수 있다5). 그림 1. 면역치료요법 병용 개발의 진화 이러한 경향은 면역체크포인트 억제제인 각각의 항체치료제를 중심으로 한 병용치료요법의 임상시험이 2016년 1월 기준으로, 이필리무맙 (anti-CTLA4 항체; BMS) 256 건, 니볼루맙 (anti-PD-1 항체; BMS) 162건, 펨브롤리주맙 (anti-PD-1 항체; Merck) 214건 진행되고 있으며6), 아직 승인이 되지는 않았으나 2015년 획기적 치료제 지정 (Breakthrough therapy designation)을 받은 아테졸리주맙(atezolizumab, anti-PD-L1 항체, Roche) 도 40 건의 임상시험을 진행 중에 있다. 면역체크포인트를 정점으로 한 항암 면역치료요법은 획기적인 임상성공에도 불구하고, 면역체크포인트 항암제에 반응하지 않는 암이 여전히 우세하며, 반응하는 암이라 하더라도 지속적인 치료적 반응을 보이는 환자 군은 적은 비율에 불과하다. 이러한 점은 이제 겨우 암 치료의 희망에 가까이 다가서긴 했으나, 여전히 개발하고 성취해 내야 할 부분이 많음을 시사한다. 그러나, 면역감시 시스템의 기전과 종양 세포의 면역 회피 전략에 대한 개별 종양의 기전에 대한 이해가 좀 더 깊어질수록, 다양한 병용요법 조합에 대한 선택적 성공 사례가 늘어갈수록, 개개인의 생물학적, 유전학적, 종양면역학적인 특성 구분의 지식이 늘어갈수록 암 치료의 문턱은 낮아질 것이다. 전 세계 기초 및 임상과학자와 신약개발자들의 노력은 아래 그림에서 전망하는 암 환자 생존기간의 반응율은 올리고, 생존기간은 지속시키는 성과를 멀지 않은 시기에 이루어 낼 것이다. 그림 2. 병용치료를 통한 암 환자의 전체 생존기간(overall survival; OS)의 증대 및 치료적 반응의 지속성 전망 <참고 자료> 1. Larkin J. et al, Combined nivolumab and ipilimumab or monotherpy in untreated melanoma, NEJM 2015. 373:23-34 2. Hodi et al. Clinical response, progression-free survival, and safety in patients (pts) with advanced melanoma receiving nivolumab combined with ipilimumab vs ipilimumab monotherapy in CheckMate 069 study, abstract #9004, ASCO 2015 3. Munn, D.H. et al, Immune suppressive mechanisms in the tumor microenvironment, Curr Opi. In Immunology 2016, 39:1-6 4. Becht E. et al, Cancer immune contexture and immunotherapy, Curr Opi. In Immunology 2016, 39:7-13 5. Melero I. et al, Evolving synergistic combinations of targeted immunotherapies to combat cancer, Nature Reviews CANCER 2015. 15:457-472 6. http://www.clinicaltrials.gov 7. Allison, J. P. et al. Immune Checkpoint targeting in cancer therapy: Toward combination strategies with curative potential, Cell 2015, 161: 205-214

2016.02.01
[특허 기고_김주연] 의약품 허가-특허 연계제도를 활용한 특허공격시 전략적 고려사항에 대하여

의약품 허가-특허 연계제도를 활용한 특허공격시 전략적 고려사항에 대하여 김주연 변리사 한미 FTA에 따른 의약품 허가-특허 연계제도가 2015년 3월 15일자로 시행되었다. 제도의 도입에 앞선 예측 분석에서는 경제학적 관점에서 본 제도의 시행이 한국 제약업계에 경제적으로 부정적인 영향을 미칠 것 이라는 분석이 있었다. 그러나 본 제도의 모태인 미국의 Hatch-Waxman 법을 전략적으로 활용하여 제네릭 제품을 중심으로 다국적 제약회사로 자리매김한 랜박시(RANBOXY)와 테바(TEVA)사의 사례를 볼 때, 제네릭 제품을 주력으로하는 국내 제약사의 입장에서 본 제도의 도입을 전략적으로 활용하면 새로운 사업적 기회를 얻을 수 있을 것이라는 기대를 저버릴 수 없다. 본 기고문은 의약품 허가-특허 연계제도가 시행된 시점에서 이 제도의 시행에 따른 제네릭 중심 기업의 매출 감소를 우려하는 소극적 입장에서 벗어나, 적극적으로 본 제도를 활용하기 위한 관점을 제시하는데에 목적이 있는 것으로, 필자의 서울과학종합대학원 IP-MBA 과정에서 작성한 Business project에서 지면관계상 의약품 허가-특허 연계제도의 활용에 있어, 특허 공격시 고려사항에 대한 부분을 일부 발췌하였다. 1. 특허공격 타겟 제품의 선정 (1) 타겟 질환의 선정 제네릭의약품의 시장 동향을 살펴보면, 주요 의약품의 특허 만료 시기 또는 질환 특성에 따라 시장 변화를 확인할 수 있다. 질환별/분자타입별 의약품에 따른 제네릭 노출도 분석 결과에 따르면, 호흡기관지/심혈관/위장 질환의 저분자(small molecule) 의약품은 과거 제네릭의약품에 노출도가 높은 시장으로 제네릭 시장의 성장률이 떨어질 것으로 예측되었다. 이에 따라 향후 제약기업들은 신약 개발에 있어서 제네릭에 노출도가 낮고 미충족 질환 분야인 종양, 감염 및 면역(I&I), 당뇨질환, 근골격계질환, 혈액질환 치료제(치료용단백질 및 단일클론항체) 등에 보다 주목할 것으로 전망된바 있다. 그림 1. 제네릭 노출도/질환분야별 동향 * 퍼센트는 2007~2013년 동안 해당 기술분야의 예상 연평균성장률(CAGR)임 * 출처 : Datamonitor(2010) 또다른 질환별 제네릭 선호도 분석에 따르면, 중추 신경계, 심혈관계, 종양, 류머티스 분야가 제네릭 시장에서 각광받고 있으며, 특히 중추신경계와 심혈관계 질병 치료를 위한 제네릭은 2016년에는 성장률이 50%에 육박할 것으로 예상된다. 그림 2. 제네릭의약품의 질환별 시장 점유율 변화 예측 * 출처: Frost&Sullivan (2011, 12) 우리나라의 제네릭시장 규모는 2010년 기준으로 약 40억 달러 수준에서 2012년까지 연평균 성장율 약 7%로 성장하여 49억 달러에 이를 것으로 전망된 바 있다(Datamonitor, 2011). 다국적 제네릭 의약품 기업들이 인수합병과 합작법인 형태로 국내 의약품 시장에 진출1)하면서 유명 제네릭 의약품 기업의 국내 진출이 국내 제약업체들에게 위협요소로 작용할 것이라는 전망이 있다. 대한민국의 치료제 시장에서 단일 치료제 시장으로는 고혈압 시장이 가장이 큰 규모이다. 조사에 따르면, 고혈압 시장에서 제네릭 의약품의 수는 지속적으로 증가하고 있는 추세이다. 고혈압, 고지혈증, 당뇨 등 만성 질환과 관련된 제품들이 제네릭 의약품 시장의 성장에 크게 기여하고 있는 것으로 보인다. 이들 만성질환 치료제는 고령화 및 소득수준의 향상으로 그 수요층이 더욱 확대되고 있는데, 대부분 장기복용이 필요한 반면 약값 부담은 만만치 않아 비교적 부담이 적은 제네릭 제품에 대한 선호도가 높아지는 추세이다. (2) 타겟 치료제 유형의 선정 타겟 치료제의 유형은 공격 대상 특허의 권리강도를 고려하여 결정할 필요가 있을 것이다. 일반적으로 물질 자체에 대한 권리의 경우 제네릭 제약사 입장에서 비침해 주장이나 회피가 어려울 것이다. 상대적으로 종래 물질의 용도에 대한 권리 또는 제형에 관한 권리에 대해서는 비교적 권리 침해 회피나 무효주장이 용이하다. 2. 공격 시기의 결정시 고려사항 (1) 관련 특허 등재 시기와 특허 공개제도 의약품 허가-특허 연계제도의 시행에 따라 제정된 약사법에 의하면, 신약 허가 신청 이전에 출원된 특허에 한하여 특허목록집에 등재할 수 있으며, 등재시기는 최대 관련 특허의 등록일부터 30일 이내이다. 오리지널 의약품 기업의 시판허가 후 관련 특허에 대한 모니터링은 특허 공개제도를 고려할때 시판 허가 시점에서 최대 1년 5개월 이후에 가능하며, 특허목록에 등재될 것인지의 여부는 특허출원후 심사 신청 기간(출원일로부터 5년) 및 특허 심사에 소요되는 평균 기간(약 2년)을 고려하면 시판 허가 후 최대 7년 이후면 확인이 가능하다. (2) 오리지널 의약품의 자료독점기간의 활용 식품의약품안전처의 ‘의약품 등의 안전성·유효성 심사에 관한 규정’과 약사법시행규칙 제30조에 따르면 신약, 이미 허가된 의약품과 유효성분 및 투여경로가 다른 전문의약품에 대해서는 6년간, 다른 효능을 추가한 전문의약품에 대해서는 4년간의 신약재심사기간동안 안전성.유효성에 대한 재심사를 받도록 하고 있는데, 재심사대상으로 지정된 의약품과 동일한 품목의 의약품을 허가받고자 할 때에는 최초 허가 시 제출된 자료가 아닌 것으로서 이와 동등범위 이상의 자료를 제출하게 함으로써 자료독점권을 보장하고 있다. 오리지널 제품의 특성에 따른 자료독점기간이 끝나는 시점부터 특허 존속기 간까지가 의약품 허가-특허 연계가 적용될 수 있는 기간이다. 다만 이 기간 전이라도 공개된 특허정보를 검토하여 특허무효심판이나 소극적권리범위확인심판을 활용 할 수 있을 것이다. (3) 독점 판매기간의 이익 최대화 시점 특허 공격을 위한 모니터링 및 전략비용, 소송비용을 고려하면, 9개월간의 제네릭 시판 독점권으로 확보할 수 있는 시장의 이익이 그보다 더 커야할 필요가 있다. 특히 독점권 적용 시장이 우선적으로는 대한민국을 대상으로 하므로, 대한민국의 제약시장 동향을 살피지 않을 수 없다. 또한 세계적으로 유사하게 확보되는 특허권의 형태를 고려할때 중장기적인 전 세계 제약시장의 흐름 역시 고려해야 할 것이다. 제네릭 개발 여부의 결정에 가장 큰 영향을 미치는 것은 오리지널 제품의 시장 규모이며, 다만 제품 시장 규모가 작은 경우에는 위임제네릭이 제네릭 개발 결정에 영향을 미칠 수도 있다고 본 연구결과가 있다(Berndt et al., 2007; Appelt, 2010). 공격 대상 제품이 점유하고 있는 시장과 그 성장률, 제네릭 제품의 약가2)와 독점판매기간동안 누릴 수 있는 시장선점의 이점을 고려해야 할 것이다. (4) 최초 심판청구, 최초 제네릭 허가 신청, 최초 특허도전 후 14일 이내 심판 청구 한국 제도에서는 최초의 특허도전이 신청되고 14일 내에 심판을 청구하는 후발주자도 독점권이 부여되는 우선판매품목허가요건을 갖출 수 있어, 미국 제도에 비하여 제네릭사에 유리하게 활용할 수 있다. 이러한 제도를 이용하면 수십여업체가 제네릭 독점판매권을 받을 수도 있을 것이다. 3. 전략 실행 비용의 절감을 위한 방법 (1) 제네릭 허가 신청 전 심판청구 미국의 Hatch-Waxman 법와 우리의 의약품 허가-특허 연계제도의 가장 큰 차이점은 제네릭 허가 신청 이전 특허 도전 여부에 있다. 미국의 제도상 제네릭 허가신청과 동시에 특허권자의 청구로 소송이 진행되지만, 국내에는 허가신청 이전에도 특허무효 또는 소극적권리범위확인심판 청구를 할 수 있다. 따라서 미국의 경우에는 허가신청 전에는 독점권 보장 여부를 확인하기 어려우나, 한국에서는 제네릭 허가 신청 이전에도 특허심판 결과를 알 수 있어 최초 허가신청일만 확보한다면 독점권 부여 여부를 예상할 수 있다. (2) 공동생동제도 2011년 11월 25일 허용된 공동생동제도에 따라같은 공장에서 생산하는 제네릭의 경우 업체수에 상관없이 공동으로 생물학적 동등성 시험을 실시 할 수 있다. 이 제도를 이용하면 평균 1~2억원 정도에 달하는 생동성 시험 비용을 절감할 수 있다. (3) 공동심판청구 특허권의 존속에 이해관계를 가지는 자는 특허권 무효심판 청구가 가능하다. 또한 공동생동제도를 이용해 생산하려는 제품이 동일하다면, 동일한 가호 발명을 가진 자로서 소극적권리범위확인심판의 공동 청구인이 될 수 있을 것이다. 공동심판청구를 통해 분쟁 참가자로서 지불할 비용을 나누어 쟁송 관련 비용을 절감할 수 있을 것이다. 4. 해외 시장 확대를 위한 전략 (1) 파머징(Pharmerging)3)마켓 신흥제약시장인 BRICs 국가 및 태국, 베트남 등 파머징 시장의 대부분은 제네릭 제품에 대한 수요가 높고, 국내 제약기업들은 다수의 제네릭 제품군을 가지고 있으며, 국내 제약기어블의 접근성이 높다는 마켓 진출의 장점이 있다. (2) 특허제도의 특성을 고려한 패밀리 특허의 모니터링 일반적으로 기초 출원 내용을 기준으로 우선권주장을 하며 세계 특허를 확보해가는 특허제도의 특성을 고려하여 한국 진입 특허 외에 해외 패밀리 특허의 출원 및 등록 동향을 모니터링 할 필요가 있다. 특히 제네릭 기업이 향후 진출을 희망하는 국가에의 진입여부와 그 권리 확보 형태를 확인하여야 할 것이다. 특허 심판에 대하여 대한민국에서의 심판 결과가 절대적인 영향을 미칠 수는 없다고 하더라도, 해외 시장 진입시 유사한 형태의 권리 분쟁이 진행될 것이며, 한국에서의 분쟁에서 확인되었던 승소 결과는 해외 시장 진입시에 유리하게 작용될 수 있다. 이 경우 진입 희망국의 의약품 허가-특허 연계제도 적용 여부, 개별 국가의 특허법과 심사 경향 및 의약품 허가 제도를 고려해야 할 것이다. 5. 위협적 상황에 대한 경계 (1) 오리지널 의약품 존속기간의 연장 1987년 물질특허와 함께 특허권 존속기간 연장제도가 우리나라에 도입되었으며, 1999 년부터 2012년 8월까지 특허권 존속기간의 연장을 신청하거나 출원한 건수는 총 365건 (의약 324건, 농약 41건)이고, 이 중 276건(의약 242건, 농약 34건)이 연장되었다. 이들 연장된 특허의 대부분인 246건(89%)의 권리자는 외국인이 차지하고 있는 것으로 보아, 한미 FTA 발효에 따라 의약품 허가-특허연계제도가 도입되어 글로벌 다국적 제약사와 국내 제약사 간의 특허분쟁이 더욱 증가될 것으로 예상된다. 국내 제약사들이 특허분쟁에 대처하기 위해서는 무엇보다 원천 특허에 대한 특허권 존속기간 연장 여부 등의 특허정보를 사전에 수집·분석하는 것이 매우 중요하다. (2) 위임제네릭(Authorized Generic)의 위협 위임제네릭은 특허를 가진 오리지널 의약품 생산회사가 직접 또는 위탁 생산하여 제네릭명으로 판매하는 의약품을 말한다. 오리지널 제품 판매사가 위임한다고 하여 ‘위임제네릭(authorized generic)’이라 부르기도 하고 특허 만료 전에 시장에 진입할 수 있어서 ‘early generic’ 또는 본래의 제네릭과 다르다는 점에서 ‘pseudo generic’이라 하기도 한다. 위임제네릭은 특허권을 가진 오리지널사의 의사결정에 의해 개발, 판매되므로 특허기간 중에 시장 진입이 가능하며, 이와 관련한 특허분쟁이 발생하지 않는 특징이 있다. 대부분의 위임제네릭은 오리지널 제품의 특허기간 만료시점에, 다른 제네릭이 시장에 진입하기 직전에 시판되므로 제네릭 시장을 선점하는 효과가 있다. 특허의약품을 가진 제약사들은 특허만료 후에 시장에 진입할 제네릭 의약품에 대한 시장방어 방안의 하나로, 자체적인 제네릭이라 할 수 있는 위임제네릭을 출시하여 제네릭 시장의 일부를 점유하고자 한다. 보건의료비 지출 증가에 따라 제도적으로 제네릭 의약품의 사용을 장려하고 제네릭이 활성화될수록 오리지널 제약사들은 대응전략으로 위임제네릭을 개발하는 경향이 있다. 위임제네릭은 제네릭사와 오리지널제약사 간의 특허분쟁 합의에 영향을 미치며, 합의의 결과로 제네릭의 시장진입이 지연되는 경우가 있음이 확인되었다. 2004~2010년 동안 제약기업의 의무사항으로 미국 연방거래위원회(Federal Trade Commission)에 보고한 특허분쟁 합의 333건 중 약 1/4(75건)에서 위임제네릭에 관한 사항이 포함되어 있으며 결과적으로 제네릭의 시장 진입을 억제할 가능성이 있는 것으로 나타났다. 보고된 333건의 합의 중 157건이 퍼스트제네릭과 관련되어 있으며, 그 중 약 1/4(39건)은 오리지널 제약사가 위임제네릭을 판매하지 않는 조건으로 퍼스트제네릭의 시장 진입을 지연시키는 내용으로 합의된 것이었다. 합의문에 명시된 퍼스트제네릭의 시장진입 날짜는 합의일로부터 평균 37.9개월 이후인 것으로 나타났다. (2) 역지불합의(reverse payment) 역지불합의란 신약특허권자와 복제의약품제약사가 특허분쟁을 취하하고 경쟁하지 않기로 하는 대신 경제적 이익을 제공하면서 합의하는 것을 말한다(한경 경제용어사전). 역지불합의는 기존사업자의 독점적 이윤이 특허 무효 또는 특허 불침해 소송을 통해 제네릭이 시장에 진입할때의 과점적 이윤의 합보다 클 경우 발생한 유인이 존재하며, 제네릭 제조업체가 판매 가능한 시점(제네릭 신청사실을 특허권자에게 통지한 후 45일 이내에 소송을 제기하지 않거나, 특허권자가 소송을 제기한 경우 판매제한기간이 경과된 경우, 특허권자와 제네릭 개발사 간의 특허 무효 또는 불침해라고 합의한 경우 또는 특허소송에서 특허 불침해 또는 특허 무효판결된 경우)에 도달하였음에도 불구하고 제네릭 의약품 판매를 연기하는 것을 그 내용으로 한다. 2010년 오리지널 제약사가 퍼스트제네릭의 시장 진입을 억제하는 대가로 역지불(reverse payment)한 26건의 합의 중 60%인 15건에서 오리지널 제약사가 위임제네릭을 시판하지 않겠다고 약속한 바 있어, 최근 위임제네릭과 연계한 특허분쟁 합의가 증가하고 있는 것으로 보인다. 6. 요약 및 결어 신약허가신청 시점을 기준으로 제네릭의약사가 시기별로 집중해야할 비즈니스 전략상의 고려요소를 정리하면 아래와 같다. 표 1. 시간 흐름별 제네릭 제약사의 비즈니스 전략적 검토사항 최근 10년간 한국의 식품의약품안전처에 연간 신약 허가제품의 수는 평균 40.1건4)이며, 이 중 국내에서 개발되는 신약 건 수는 평균 2~3건 수준이다. 캐나다의 사례를 고려할때 허가되는 신약 1건 당 관련 등재특허 건 수는 평균 1.77건으로 연간 모니터링 대상 특허건 수는 71건 내외이다. 위 특허 모니터링 대상 건의 무효가능성 및 회피 전략을 수립하는데에는 연간 전문인력 수요가 5~10명 수준으로 예상되며, 전문인력 운용에 따른 비용은 10억원 이내이다. 권리범위확인심판 또는 특허권 무효심판에 소요되는 비용은 특허 1건당 6천~1억원 이내이며, 오리지널 의약품의 자료를 인용하기 위한 생동성 실험에 소요되는 비용은 1~2억원이다. 공동소송이나 공동생동을 진행하는 경우를 차지한다 하더라도, 의약품 허가-특허 연계제도를 활용한 특허 전략 수립에 필요한 비용은 연간 5건의 특허공격을 진행할 때 20~25억원이 소요될 것으로 예상된다. 이는 신약 1개 개발에 필요한 R&D 비용5) 0.2~2% 수준으로 전에 R&D 투자 효율로는 매우 경쟁력 있는 수치이다. 본 연구는 제네릭 의약품을 주력으로 하는 국내 제약회사에서 의약품 허가-특허 연계제도를 비즈니스 전략 측면에서 활용할 수 있는 방안에 대한 가이드를 제시하기 위한 것이었다. 비용 효율성 측면에서 신약 개발에 투자하는 R&D 비용 대비 신약 허가 기술에 대한 특허 모니터링 및 공격에 대한 전략 수립 비용이 훨씬 비용 경제적이라는 결론에 이르렀으나, 이는 이 제도를 고려한 신약 개발 기업의 특허전략 강화는 고려하지 않은 것이다. 본 연구결과는 제네릭 독점판매권 확보를 목적으로하는 특허공격시점에서 시기별로 전략상 고려해야할 요소들을 정리하였고, 고려요소별로 중요성과 점검사항 중 우위를 확보할 수 있는 전략을 제안한 것이다. 제네릭 의약품 판매를 주 수익원으로 하는 국내 제약회사 입장에서 새로 도입된 의약품 허가-특허 연계제도를 방관할 것이 아니라, 적극적으로 활용하여 새로운 시장기회를 얻을 수 있도록 접근하는데에 도움이 될 자료가 되었으면 한다. 본 연구는 의약품 허가-특허 연계제도에서 특허 공격을 위한 전략 수립시 고려사항에 집중되어 있으나, 제네릭 전략으로 성공한 선도 제약사의 경우 이 제도의 활용 외에도 적극적인 M&A를 통한 제품 다양성 확보, 저가의 고품질 제네릭 제품을 생산할 수 있는 기반 마련 등의 경영전략을 가지고 있음을 고려해야 한다. 이는 제네릭 중심의 제약사 입장에서 새로 도입된 의약품 허가-특허 연계제도 외에도 전략적으로 검토해야할 사항이다. 장기적 관점에서 신약개발 역량을 키우고 신약개발시 관련 특허 장벽을 철저히 구축해야 함은 물론이다. 1) 한독약품과 테바(TEVA, 세계 1위 제네릭 의약품 기업) 조인트벤처 설립, 한국콜마와 Pharmascience Inc(캐나다 제네릭 의약품 업계 3위 회사) 합작법인 설립, 알보젠(미국계 제네릭 전문기업)의 근화제약 경영권 인수 2) 제네릭 등재 시기와 상관 없이 신약(오리지널 의약품) 약값의 53.55% 책정 3) 파머징(Phrmerging): 제약을 의미하는 pharma와 신흥을 의미하는 emerging을 합쳐만든 단어로 제약산업의 신흥 시장을 지칭. 현재 중국, 인도, 러시아, 브라질(BRICs), 태국, 베트남, 인도네시아, 이집트, 우크라이나, 파키스탄, 남아프리카공화국, 베네주엘라, 폴란드, 아르헨티나, 터키, 루마니아, 멕시코 등 17개 국가가 포함되어 있음 4) 2004년부터 2013년까지 신약허가건 수 기준 (2014년 식품의약품통계연보) 5) 신약 1개 개발에 필요한 비용은 8000억~1조원 수준(신영기(2010), 우리나라 신약개발의 주요 현안 및 대응방안, 과학기술정책 제20권 제1호)

2016.01.04
[전문가 특별기고_강종구] 신약개발의 “히든 챔피언” 비임상 CRO

신약개발의 “히든 챔피언” 비임상 CRO ㈜바이오톡스텍 대표이사, 충북대 수의대 교수 강종구 2015년 세계 제약시장 규모는 1조 1000억달러로 추정되며, 국내 제약시장 규모는 약 2%인 190억달러 정도가 되는 것으로 알려져 있다. 이 같은 규모의 열세에도 불구하고 한미약품은 독자 개발한 “렙스커버리” 기술을 적용한 당뇨신약 퀀텀 프로젝트(Quantum Project)를 포함한 4건의 대규모 신약 기술수출에 성공하여, 수조원대의 기술 수출료를 받게 되어 국내 제약업계에 확실한 R&D 성공모델을 제시하였을 뿐 아니라 제약산업의 성공 가능성과 비젼을 제시한 한 해였다. 국내 신물질개발 R&D에 있어 가장 큰 걸림돌은 연구 인프라의 부족과 국내 인프라시설에 대한 인식 부족이다. 신물질, 특히 신약개발을 위해서는 동물을 이용한 효능 및 안전성을 평가하는 비임상시험기관과 사람을 대상으로 효능 및 안전성을 평가하는 임상시험기관이 필수적이다. 최근 국내 의료진의 기술력과 시설에 대한 우수한 평가가 이루어지면서 다국적 제약기업들이 국내에서 많은 임상시험을 실시하고 있으나, 대부분 국내 환자를 이용한 시험만 진행을 할 뿐 시료 및 데이터 분석은 자국으로 가져가서 실시를 하고 있다. 또한, 임상시험이 실시되는 대학병원에서 임상시험 전 과정을 관리 및 모니터링하는 기관도 국내에서 자생한 임상 CRO (Contract Research Organization, 수탁시험연구기관)를 이용하기보다는 외국계 임상 CRO를 이용하는 경우가 대부분이다. 사정이 이렇다보니 국내 임상 CRO의 성장 및 외국계 CRO와의 경쟁력 확보는 요원한 과제이다. 이 같은 상황은 비임상 CRO에도 그대로 적용되고 있다. 국내 제약사 경영자 및 연구자들의 대부분은 해외시장을 타겟으로 개발하고 있는 신약의 경우는 경험 및 비용의 문제로 개발 도중에 글로벌제약사에 기술 수출하여 동남아나 국내 시장만을 확보할 뿐이다. 글로벌 제약사에 기술수출이 목표이다 보니, 외국계 비임상 CRO를 이용하는 것이 훨씬 효율적이라는 생각을 하고 있다. 이 같은 생각이 틀린 것은 아니다. 그러나 최근에 기술 수출이 이루어지는 제품들의 개발단계를 보면, 대개의 경우 임상 1상 또는 임상 2a상이 종료되고 난 후에 이루어진다. 이 정도의 시험에 필요한 효능 및 독성시험은 국내 CRO들도 충분한 경험과 경쟁력을 가지고 있다고 확신한다. 국내 주요 CRO (안전성평가연구소, 바이오톡스텍, 켐온)들은 15년 이상의 경험을 가지고 있고, 미국 FDA의 GLP 사찰을 문제없이 통과한(안전성평가연구소, 바이오톡스텍) 실적이 있기 때문에 기술력, 데이터의 해석 능력, 개발에 필요한 컨설팅 제공 능력 등을 충분히 겸비하고 있다. 국내 CRO에 대한 막연한 불안감내지는 외국 CRO에 대한 맹신이 거액의 시험비용 및 개발 중인 신약에 대한 정보를 외국에 유출하는 우를 범하고 있다고 생각된다. 비임상 CRO의 주된 업무인 독성평가는 많은 시험경험과 데이터의 축적이 필요하나, 국내 제약사 및 바이오벤처들의 외국 CRO 쏠림 현상은 국내 비임상 CRO의 고사는 물론이고, 독성시험에 능통한 전문인력 확보에도 도움이 되지 못한다. 필자는 독성시험에 능통한 전문인력이 확보되지 못한 중소제약사나 바이오벤처들이 시험 도중에 생산되는 다양한 데이터에 대한 정확한 해석이 불가하여 신속한 의사 결정이 이루어지지 못하고, 이로 인하여 시간 및 비용을 낭비하는 경우를 많이 경험하였다. 장기적인 관점에서 본다면 당장은 경험이나 능력이 조금 부족할지 모르지만 국내 CRO를 활용하여 전문가를 육성하여 둔다면, 외국어가 아닌 모국어를 통한 소통과 동일한 가치 개념의 공유로 외국 CRO보다 훨씬 많은 시험외적 도움을 받을 수 있을 것으로 확신한다. 최근 CRO 산업은 신약 초기 연구단계와 전임상, 임상 1, 2, 3상시험, 데이터관리 등의 단순한 연구서비스의 제공을 넘어 제약사의 파트너로서 마케팅, 제조, 판매 등 “total CRO”로서 바이오산업과 함께 고성장을 하고 있다. 한 예로 미국 화이자의 비아그라의 경우는 개발업무의 50% 이상을 CRO에 위탁하여 실시하여 신약개발 기간을 7년에서 4년으로 단축한 바 있다. 따라서 신약개발의 성패는 적극적인 CRO의 활용과 CRO의 역량에 달려 있다 해도 과언이 아니다. 제약산업은 비용절감, 개발기간 연장, 약가압력, 특허만료, 블록버스터 부족, 새로운 제네릭 출시, 개인맞춤 치료제 등의 문제에 직면하면서 성장세가 정체되어 있다. 그러나 CRO 산업은 2015년 세계 CRO시장 규모가 327억 3000만 달러, 2021년 650억 달러 이상으로 성장할 것으로 예상되어 향후 5년간 50% 이상 성장이 전망된다. 이중 비임상 CRO의 규모는 전체 CRO 시장 중 약 17∼20%를 점유하고 있다. 한편, 국내 비임상 CRO의 규모는 2011년 기준으로 약 2,781억 원으로, 매년 34%의 성장세를 나타내고 있으며 2016년에는 7,009억 원으로 추정되어 전 세계 비임상 CRO 성장세를 상회하고 있다. 비임상 시험이란 사람에 대해 수행하는 임상시험 실시 전에 동물을 사용하여 안전성과 부작용을 예측하기 위해 수행되는 일련의 시험이다. 제약산업에서 비임상 CRO의 사업 영역은 합성의약품, 바이오의약품, 바이오시밀러, 세포치료제, 유전자치료제, 건강기능식품 등 인간의 건강과 안전에 관련된 신물질에 대하여 세포 및 동물 등을 이용해 효능과 인체유해성을 평가하는 연구개발 서비스사업을 포괄한다. 크게 나누어 안전성 평가, 유효성평가, 안전성 약리, 약물분석의 4개의 영역으로 나눌 수 있다. 안전성 평가는 신물질에 대한 독성 발현 및 부작용을 평가하는 것으로서 일반독성시험, 특수 독성시험 등이 해당된다. 유효성 평가는 신물질에 대한 약리학적 효과를 평가하는 것으로 스크리닝 시험, 약효약리 시험 등이 해당된다. 안전성 약리 시험은 약물개발 단계에서 치료용량 또는 그 이상의 용량에 노출되었을 때에 나타날 수 있는 바람직하지 않은 약리학적 효과를 평가하는 시험으로 심혈관계, 중추신경계, 호흡기계 영향에 대한 시험이 있다. 약물 분석의 경우 체내에서 약물동태 및 독성동태의 특성을 연구하는 것으로서 약물동태, 독성동태, 약동력학시험이 해당된다. 비임상 CRO는 이러한 신약개발 분야의 숨은 조연이자 “히든챔피언” 이라고 할 수 있다. 신약개발의 성공률은 1만분의 1 정도에 불과하지만 물질이 전임상시험을 무사히 통과하게 되면 성공률은 1/3~1/10까지 급격히 높아진다. 따라서 개발단계에서 가장 어려운 난관은 “죽음의 계곡”이라는 비임상 시험을 무사히 통과하는 것이며 이 과정에서 비임상 CRO의 역할은 매우 중요하다. 현재 국내 비임상 시험을 대행하는 GLP(Good Laboratory Practice)기관으로서 정부 출연연구소인 안전성평가연구소(KIT), 민간기업으로는 바이오톡스텍(Biotoxtech), 켐온(Chemon) 등의 CRO가 있다. 10년 전만 해도 국내 비임상 CRO 들의 기술력 및 경험 부족으로 비싼 비용과 기밀정보 누출의 위험을 감수하면서 Covance, Quintiles, Parexel, MPI 등 글로벌 CRO에 시험을 의뢰할 수밖에 없는 상황이었다. 이에 대한 도전으로 2005년 KIT가 미국 FDA의 GLP사찰을 받았으나 OAI를 받아 적격승인에 실패하였다. 이후 KIT의 2012년 12월 VAI(적격승인)을 시작으로, (주)바이오톡스텍은 2010년 12월 경제개발협력기구(OECD) GLP사찰단의 현지 방문평가를 국가대표 CRO로서 성공적으로 수행하였고, 2015년 1월 미국 FDA의 GLP실사를 단 한 번에 통과하였다. 이로써 우리나라는 미국 FDA GLP 적격승인을 받은 국제적인 인증기관을 2곳이나 보유하는 GLP 선진국이 되었으며, 국내 GLP기관에서 작성된 보고서가 미국 FDA나 유럽 EMEA에 허가자료로서 제출하는데 전혀 문제가 없게 되었다. 국내 비임상 CRO들은 대형 제약사의 R&D의 오랜 파트너로서 수많은 연구 경험과 노하우를 축적하여 기술적인 측면 이외에도 해외 CRO와 비교하여 원활한 커뮤니케이션, 빠른 대응에 따른 시험기간의 단축, 우수한 대관업무 협조체계, 신약관련 기밀자료의 해외 유출 방지 등 많은 장점을 보유하고 있다. 그러나 국내 비임상 CRO가 다국적CRO에 비해 해외 인허가 성공 경험과 해외 시장 진출을 위한 글로벌 경쟁력이 약하여 실패 확률이 높을 것이라는 두려움이 있으나 국내 CRO도 성장기에 접어들어 국제적인 CRO와 경쟁에서도 결코 뒤지지 않는 많은 장점을 갖고 있다. 바이오톡스텍의 경우에도 해외 매출이 20%이상이다. 따라서 국내 비임상 CRO사업은 한국형 신약개발 R&D 성공을 위해 가장 필요한 산업이다. 앞서 언급된 부분이 있지만 국내 비임상 CRO 활용에 따른 장점을 몇 가지 든다면, 첫째, 제약사 R&D 담당자와의 원활한 커뮤니케이션과 빠른 대응을 들 수 있다. 필자의 경험으로는 해외 CRO에 의뢰하여 커뮤니케이션의 어려움으로 진행상의 애로와 미스가 있어도 항의도 못하고 끌려가거나 약효와 독성의 오판, 임상증상과 조직병리소견에 있어서 스폰서의 의견이 충분히 반영되지 못해 실패하는 경우가 종종 있었다. 특히 해외 병리책임자의 경우 스폰서의 의견 조율을 통제하고 주관적인 판단으로 보고서를 발행함으로써 국내 업체에서 재시험하는 경우가 허다하였다. 반면 국내 CRO의 경우 독성시험을 진행하면서 문제점 발생 즉시 real time으로 시험에 대한 해결방안을 모색할 수 있는 장점이 있다. 둘째, 자사내 비임상 전문모니터가 없는 중소 제약업체 및 벤처기업의 경우 해외 CRO에만 맡기면 무조건 해결된다는 잘못된 인식이 팽배 되어 국내 업체에 재시험 하는 경우가 많았다. 해외 CRO에 의뢰하는 경우 스폰서 입장에서 독성이 있으면 안 된다는 우려로 지나치게 낮은 용량설정을 요구하여 NOAEL(No Observed Adverse Effect Level)설정이 어려워 First-In- Human(FIH) 1상에서 MRSD( Maximum Recomended Starting Dose)가 너무 낮게 산정되어 임상용량 범위를 축소하여 임상비용과 시간을 낭비하는 경우도 있었다. 반대로 스폰서가 물질의 안전성을 강조하기 위해 지나치게 높은 투여용량을 요구하여 NOAEL을 결정하지 못한 경우도 있었는데 CRO는 스폰서의 요구에 따라 시험을 수행할 뿐 그 결과는 스폰서의 책임이라는 것을 잊어서는 안 될 것이다. 또한 해외 CRO의 경우 컨설팅 하나하나가 엄청난 비용으로 스폰서의 추가 요구에 따라 비용이 증가하지만 국내 CRO의 경우 비용부담 없이 실시간 컨설팅을 통하여 다양한 방향으로 개발이 가능한 장점이 있다. 셋째, 국내 CRO을 활용할 경우, 원활한 커뮤니케이션 때문에 비임상시험 초기부터 우수한 국내 대학 병원의 임상의와 독성시험 초기단계부터 관찰된 결과를 실시간으로 분석, 검토하여 약물의 적응증에 바로 반영(translation)하여 개발방향을 실시간으로 수정함으로 시간 및 비용을 최소화 할 수 있다. 개발 초기부터 비임상은 물론 임상개발단계를 미리 예측하여 비임상 전문가와 임상의와의 유기적이고 통합적인 연계를 통하여 물질개발의 성공률을 높일 수 있는 장점이 있다. 아직 비임상 CRO를 개발파트너가 아닌 하청업체로 보는 국내 제약업계의 시선으로는 아직 이런 과정이 번거롭겠지만, 중개연구의 중요성을 인식하는 제약사 개발책임자의 의지와 열정에 따라 증개연구가 활성화 될 수 있다. 당사가 경험한 예로서 현재 미국 FDA의 1상승인을 받아 진행중인 블록버스터 신약후보 물질로 기대되는 (주)엔지켐생명과학의 EC-18(PLAG)의 경우 기초연구자, 비임상 전문가 및 임상의가 직간접적으로 수백차례에 걸친 논의를 통해 MOA 규명, 신규 적응증 개발 등 개발방향에 대한 논의가 이루어진 중개연구의 모범사례라 사료된다. 넷째, 국내 CRO의 경우 실시간적으로 다양한 효력시험과 및 질환동물모델을 이용한 비임상시험을 진행하면서 임상의와 협의를 거쳐 2상 및 3상에서 새로운 적응증 및 약효, 독성을 반영하는 바이오마커와 독성마커의 모니터가 가능하다. 인체의 종양조직을 이식하는 Xenograft시험의 경우 장기간 투여하는 만큼 항암효과와 독성시험을 병용한 시험 설계를 통하여 약효와 독성을 미리 예측할 수 있는 장점이 있다. 다섯째 , 국내 CRO는 세포치료제 등 첨단바이오 신약 연구에 있어 많은 연구 경험을 보유하고 있으며 특히 발육기 동물시험 (Juvenile animal studies, 소아독성시험)에 기술이 특화되어 있다. 소아독성시험은 “A child is not just a small adult” 라는 이슈 아래 미국, 일본 , EU에서 “소아를 대상으로 한 임상시험의 평가지침”이 발표되었고 소아용의약품의 제품개발 촉진을 위하여 임상시험을 위한 발육기동물시험의 필요성이 강조되었다. 발육기동물시험은 소아용 의약품 개발에 있어 필요한 비임상시험으로, 발육기 동물을 이용하여 반복투여에 의한 일반독성, 성장과 발달에 미치는 영향, 인지 및 운동성, 독성동태 등을 평가하는 시험이다. 기존의 약물 중에 성인에서 안전성이 확인된 약물 중에서 소아에 사용하기 위하여 발육기 동물시험이 수행되기도 한다. 투여기간은 임상에서 적용시기 및 표적장기에 따라 설정된다. 특히 랫드의 경우 영아, 신생아에 해당하는 시기(생후 1~4일)에 시험물질이 투여되기 때문에 정교함이 요구되는 고난이도의 시험이다. 또한 유약동물의 신경조직의 병리판독 기술이 핵심으로 해외 CRO에서 불가능한 시험이었으나 당사가 성공리 수행하여 해외 제약사로부터 많은 수주를 받고 있다. 세포치료제 연구에서는 우리나라는 특허 및 임상시험 건수, 기술력에서 세계 2위 수준이다. 이를 바탕으로 당사는 줄기세포치료제에 대한 풍부한 독성시험 경험과 다양한 투여경로와 세포취급 노하우를 축적하였다. 줄기세포의 독성시험 항목으로 단회 및 반복투여독성시험, 종양원성시험 및 체내분포평가시험이 있는데 국내 최초로 GLP적 프로세스를 확립하였고, Real-time PCR을 이용한 체내분포 평가•유전자치료제 체내분포 평가시험을 수행하고 있다. 끝으로 최근 신약개발의 활성화 방안으로 중개연구의 중요성이 부각되고 있다. 그러나 비임상 CRO사업을 15년이상 영위하고 있는 필자로서 중개연구가 아직 활성화 되지 못한 것이 아쉽다. 중개연구의 목적은 임상에서 개선이 요구되는 부분을 비임상적 방법을 통해 개선점을 증명하고, 이를 임상에서 확인하는 중개자적 역할이라 정의된다, 그러나 국내 최대의 비임상CRO의 경우에도 신물질 초기단계부터 개발의 방향과 의견 조율을 위해 비임상 연구자, 임상연구자, 기초연구자간에 의견 수렴의 기회는 거의 없었다. 제약사 R&D담당자는 비임상 CRO로부터 독성자료를 받아 임상의에게 전달할 뿐이고 임상진행 상황을 비임상 CRO에 통보한 경우는 극히 적었다. 신약은 최종적으로 사람에 적용되는 것이므로 임상의가 주체가 되는 것은 당연하지만 비임상 전문가가 바쁜 임상의를 만나는 것은 지극히 어려운 일이다. 아직 비임상 담당자는 임상에 대한 지식, 임상의는 비임상에 대한 기본적 지식이 부족하고 기초연구자는 기초에만 지식이 국한되어 중개연구의 효율을 높이고 성공을 위해서는 서로를 공유하고 조율하는 유기적인 협력의 장이 필요하다 생각한다. 국내 비임상 CRO의 많은 노력에도 불구하고 정부의 지원은 아직 미흡하다. 글로벌 신약개발 경쟁력을 위하여 미래부, 산통부, 복지부가 부처 간 R&D 경계를 초월해 추진하는 범부처 전주기 국가 R&D사업으로 범부처신약개발사업단(Korea Drug Development Fund. KDDF)을 발족하였지만, 국내 비임상CRO에 대한 지원책 및 배려는 전무한 현실이다. 또한 최근 미래부, 산통부, 복지부, 식약처가 주관이 되어 바이오헬스 미래 신산업 육성전략(2015. 3)을 발표하면서 해외 CRO에 대한 의존도를 낮추기 위해 국내 CRO의 기술개발 및 경험축적을 지원하여 국내 CRO의 글로벌 경쟁력 강화 방안 등을 강구하고 있지만 구체적인 지원방안은 아직 요원하다. 비임상시험에는 고도의 기술력과 노하우가 필요하며 담당인력의 기술육성을 위해서는 많은 시간과 비용이 소요된다. 비임상 CRO가 글로벌 수준의 경쟁력을 갖추기 위해 전문 인력의 안정적인 공급이 필요하다. 그러나 어렵게 육성된 비임상 CRO의 우수인력이 제약업체의 개발 담당자로 대부분 유출되고 있다. 제약사의 입장에서는 개발업무를 위해 숙련된 경험자를 활용할 수 있어 도움이 되지만 인력유출은 비임상 CRO의 경쟁력과 직결되는 부분이므로 정부의 대책 마련이 시급하다. 특히 신약개발 활성화를 위해 수행되는 정부 연구비 재원이 국민의 세금에서 지원되기에 국내 CRO의 육성과 발전에 기여해야 하는 책무가 있지만 해외 CRO의 선호 및 국내 CRO에 대한 차별이 큰 문제로 대두되고 있다. 국내 제약산업과 국내 비임상 CRO들이 글로벌 역량을 갖추고 균형적인 발전을 위해서는 CRO업계의 자구 노력도 필요하지만 국내 CRO에 비임상시험에 참여의 기회를 부여하여 동반성장하고자 하는 제약업계의 배려와 노력 그리고 정부 적극적인 지원이 수반되어야 할 것이다. 신약개발은 제약업계와 기초연구자, 비임상 CRO, 임상 CRO 모든 유관 분야가 조화를 이루어 발전해 나가는 “오케스트라” 이다. 신약개발의 잘 보이지 않는 부분에서 최대 조력자이자 국민의 건강과 안전을 지키는 지킴이로서 “히든 챔피언”의 역할을 수행하고 있는 국내 비임상 CRO에 대한 제약업계의 따뜻한 시선과 파트너쉽이 비임상 CRO 활성화의 원동력이다.

2016.01.04
[전문가 특별기고_최제민] 세포투과성 펩타이드 활용 바이오신약개발 전망

세포투과성 펩타이드 활용 바이오신약개발 전망 최제민, 한양대학교 자연과학대학 생명과학과 세포면역학교실 1. 세포투과성 펩타이드 연구배경 세포투과성 펩타이드 (Cell Permeable Peptide)는 일종의 신호 펩타이드 (Signal Peptide) 로서 단백질, DNA, RNA 등과 같은 고분자 물질을 세포내로 전달하고자 하는 목적으로 사용되는 일종의 특정 아미노산 서열의 조합인 펩타이드이다. 주로 약 7개-30여개 정도의 아미노산 서열로 이루어지며, HIV 바이러스에서 유래된 TAT 단백질에 존재하는 11개 아미노산 서열의 b-galactosidase (120 kDa) 단백질의 세포내 및 조직내 전달이 가능하다는것을 보여준 1990년대 이후에 본격적으로 관련 연구가 진행이 되어졌다. 초파리의 단백질에서 유래한 Antennapedia (Penetratin), HSV-1 바이러스로부터 유래된 VP22, Simian Virus 40 large antigen T 로부터 유래한 Pep-1 이 대표적인 1세대 세포투과성 펩타이드로 여겨지며 TAT과 함께, 많이 사용되고있는 펩타이드들이다. 또한, poly Arginine, poly Lysine 과 같이 단순히 Arginine, Lysine 과 같은 양이온성 아미노산이 반복적으로 여러개가 연결된 펩타이드도 세포투과능력이 뛰어난 것으로 보고되었으며, 다양한 cargo전달에 응용되고 있다. 그러나 대부분 이러한 세포투과성 펩타이드는 인간단백질 유래의 서열이 아니며, 면역원성, 독성의 가능성을 내포하고 있고, 인간세포에 전달되는 효능이 떨어지는것으로 여겨진다. 따라서, 인간단백질 유래의 새로운 세포투과성 펩타이드에 대한 연구가 진행되어져왔으며, Hph-1, Vectocell, Lactoferrin, Sim-2, LPIN3, 2IL-1a, dNP2 와 같은 세포투과성 펩타이드는 인간 단백질 유래의 서열로서 2세대 세포투과성 펩타이드로 여겨진다. 2. 세포투과성 펩타이드를 활용한 다양한 고분자물질의 전달 및 응용 현재까지 다양한 저분자 화합물, 단백질, 펩타이드, RNA, DNA 등 고분자 물질의 세포내 전달 및 이를 통한 응용이 진행되어져왔으며, 특히 SOD, Catalase, SOCS 와 같은 enzyme, dnPI3K, ZAP70 mutant와 같은 세포내 신호전달 단백질의 저해 형태의 단백질, Foxp3, RORgt 와 같은 전사인자 단백질 혹은 전사인자의 DNA binding domain 부분 과 같이 다양한 단백질 전달을 통해 세포내 기능을 조절하고자 하는 시도가 되어졌다. 특히 cyclosporinA 와 같은 저분자 화합물 약물을 세포내 및 조직내로 전달하여 장기 및 세포 이식시 발생하는 거부반응을 조절하고자 하는 시도, psoriasis 와 같은 자가면역을 조절하고자 하는 시도가 진행되어져 왔다. 예를 들어, 단백질 전달을 이용한 치료로는 N-말단의 인산화 부분이 없는 IκB를 전달하여 NF-κB 활성을 억제하여 관절염을 치료하려는 시도가 이루어졌으며, 펩타이드를 전달하는 시도로 종양억제유전자인 p53 을 활성화시킬 수 있는 p53의 C-말단 펩타이드 서열을 전달하여 종양을 억제하고자 하는 연구, NFAT 신호전달을 억제하는 펩타이드인 VIVIT을 전달하여 동종 췌장이식에 적용하는 연구 등이 이루어졌다. 유전자 전달을 이용한 질병치료도 활발히 연구되고 있는데, 예를들어 수지상세포의 공동자극신호 (co-stimulatory molecule)인 CD86에 대한 siRNA를 전달하여 수지상세포의 이동을 막아 접촉성 피부염을 저해하려는 연구, 세포투과성펩타이드 융합 GATA4 전사인자 유전자를 형질주입한 심장 섬유아세포를 심장에 이식하여 심근병증을 치료하려는 연구 등이 이루어졌다. 또한, siRNA의 in vivo 전달에 의한 표적 유전자 knock down 효과를 RNA binding 단백질에 세포투과성 펩타이드를 연결하여 생쥐에 전달하여 표적 유전자 발현을 효과적으로 억제할 수 있는 기술로 적용할 수 있었으며, 최근에는 iPS 세포를 만들기 위하여 Yamanaka Factor 단백질들을 세포투과성 펩타이드와 연결하여 fibroblast 로부터 viral vector 에 의한 over expression 을 대체하여 단백질 기반의 iPS 만드는 기술에 적용되기도 하였다. Cre, Crisper-Cas9 에 의한 gene editing 기술에도 세포투과성 펩타이드를 이용하여 Cre, Cas9 단백질을 세포내로 전달하여 유전자가위 적용 기술로서 응용이 되기도 하였다. 뿐만아니라, 저분자 화합물을 전달하여 질병을 치료하려는 시도도 많이 이루어졌으며, 연구의 대표적인 예는 methotrexate과 doxorubicin으로 암세포나 감염성 질환 치료 연구에 사용되고 있다. 세포투과성 펩타이드는 질병 치료 연구뿐만 아니라 이미징 분야에도 활용되고 있다. 치료물질 대신 형광물질 혹은 Quantum dot, 나노입자를 사용하여 아래에 언급될 세포특이적 세포투과성펩타이드 기술을 이용해 특정 세포의 이미징 또는 실시간 추적등을 가능하게 한다. 3. 세포투과성펩타이드의 세포특이적 전달기술로의 개선 일반적으로 세포투과성 펩타이드는 표적 세포에 대한 특이성이 없어서 모든 세포에 들어갈 수 있다는 점이 장점이자 전신적 약물전달에 있어서는 단점으로 여기질 수 있어서 최근에는 이러한 세포투과성 펩타이드에 세포특이적 전달기술을 접목한 방법들이 시도되었다. 그런데 면역 결핍 쥐에 암세포를 주입하면, 세포투과성 펩타이드가 암세포 및 암조직으로 더 특이적으로 전달이 될 수 있다는 보고들이 있었으며, 따라서 세포의 종류에 따라 그 전달 효능이 차이가 있는것으로 사료된다. 세포 특이적 전달을 가능하게 하기 위하여, 최근에는 특정 분자와 결합할 수 있는 타겟팅 펩타이드 서열을 연결하여 세포특이적 전달효율을 증가시키는 방법과 세포 밖이나 내부에서만 세포투과능이 활성화되는 세포투과성펩타이드 (Activatable Cell Penetrating Peptide, CPPs)가 활발히 연구되고 있다. 타겟팅 펩타이드서열은 특정 세포에서 발현하는 분자에 결합하는 특성을 이용한 방법으로, 유방암세포에서 많이 발현되는 ErbB2 타겟팅 서열인 AHNP, 다양한 암세포에서 발현하는 CXCR4를 타겟팅 할 수 있는 서열인 DV3, transferrin 수용체에 붙을 수 있는 B6 peptide, αvβ3 integrin에 결합 가능한 c(RGDfK) 등 다양한 타겟팅 서열이 밝혀졌다. ACCP의 대표적인 예로 pH-sensitive 시스템과 enzyme-sensitive 시스템이 있다. pH-sensitive system으로는 대표적으로 혈중 pH에서는 음전하를 띠고 있어 세포투과성펩타이드와 전기적 결합을 하고 있다가 약산성을 띠는 암세포 주변의 pH에서 중성이 되어 세포투과성 펩타이드로부터 분리되어 세포특이적 전달을 가능하게 하는 pH-sensitive sulfonamide (PSD) 방식과 약산성의 환경에서 잘리는 pH-sensitive hydrazine linker를 이용한 방식이 있다. 반면 enzyme-sensitive 시스템은 특정세포에서 특이적으로 발현하는 효소 (예를 들면 MMP)에 의해 잘리는 아미노산 서열이 linker가 되어 음전하를 띠는 attenuator를 헤어핀 (hairpin) 구조로 세포투과성펩타이드의 양전하를 중성화시키며, 특정 세포 근처의 효소에 의해 linker가 잘려 attenuator와 함께 분리되도록 하는 방식이다. 그밖에도 빛 (UV)에 의해 잘리는 Nvoc 그룹을 이용한 light-sensitive 시스템, 산소에 의해 degradation 되는 HIFα의 Oxygen-dependent degradation domain (ODD)를 이용하여 hypoxy 상태인 암세포 주변에서 안정적으로 유지되도록 만든 oxygen-sensitive 시스템등이 있다. 이러한 타겟팅 펩타이드서열과 ACPPs는 리포솜 또는 나노입자등과 함께 사용되어 다기능 약물전달 시스템 (Multifunctional drug delivery system)으로 개발되고 있다. 4. 세포투과성펩타이를 활용한 시도되었던 임상시험 약물 이렇게 오랜 기간동안 세포투과성 펩타이드에 대한 연구와 그 응용에 대한 연구가 이루어졌는데, 물론 세포투과성 펩타이드를 이용한 신약개발 노력으로서 TAT을 이용한 임상시험중인 약물들이 있다. 대표적인 약물로는 KAI-9803 (KAI Pharmaceuticals), KAI-1678 (KAI Pharmaceuticals), KAI-1455 (KAI Pharmaceuticals), XG-102 (Xigen) 등이 있으며 TAT의 아미노산 서열 변경을 통해 효율을 증가시킨 PTD4를 이용한 AZX100 (Capstone Therapeutics), R8 펩타이드를 이용한 Psorban (Cellgate) 등이 있다. KAI Pharmaceuticals의 pipeline은 Protein Kinase C 종류의 activator 혹은 inhibitor peptide 를 이용하여 심근경색 (KAI-9803, Phase II), 통증 (KAI-1678, Phase II), 국소빈혈 (KAI-1455, Phase I) 등을 치료하는 신약 후보물질들로 구성되어 있다. Xigen사의 XG-102는 JNK inhibiting peptide를 이용해 염증 (Phase III), 난청 (Phase II, III) 치료에 좋은 효과를 보이고 있으며 활발히 연구중에 있다. 반면, Capstone Therapeutics의 AZX100과 Cellgate의 Psorban은 임상 2상까지 진행되었으나 현재 개발이 중단된 상태이다. 그 밖에, 28개 아미노산 서열로 세포투과능을 가지고 있으면서 암세포의 세포주기를 억제할 수 있는 Pediatric Brain Tumor Consortium의 NSC745104 (Phase I), TAT과 lysine backbone을 결합한 TransMTS 라는 독자적인 기술로 botulinum toxin을 피부로 국소전달하여 주름개선에 효과를 보이고 있는 Revance Therapeutics 사의 RT001 (Phase III), glioma에 특이적으로 발현되는 LRP1에 결합하여 transcytosis로 BBB 를 투과해 paclitaxel을 전달해 뇌로 전이된 암세포를 제거할 수 있는 Angiochem의 GRN1005 (Phase II) 등도 있다. 출처 : Ther Deliv. 2013 May;4(5):573-91. 5. 세포투과성펩타이드의 바이오신약 개발로의 응용전망 HIV 바이러스의 TAT 단백질이 세포내로 전달이 될 수 있다는 보고가 1988년도에 Cell 지에 보고된 이래에 세포투과성 펩타이의 세포내 전달 기작이 밝혀지고, 양이온성 아미노산, 소수성 아미노산이 세포막 단백질 및 지질과 결합하여 전달이 될 수 있는것으로 밝혀졌고, 단백질, 펩타이드, DNA, RNA 등 다양한 고분자 물질의 전달이 in vitro와 in vivo 동물 모델에서 다양하게 확인이 되어졌다. 그러나, 그동안 시도되었던 많은 세포투과성 펩타이드와 결합된 바이오신약 후보물질의 임상 실패는 인간세포에 전달 효능이 매우 떨어지거나 cargo 의 효과가 떨어지는것으로 사료되며, 최근에 동정되어 발표되고 있는 인간세포에 전달이 잘 되는 세포 투과성 펩타이드를 활용하여 적용한다면, 세포내 신호전달을 조절할 수 있는 다양한 단백질 및 펩타이드 등 고분자 물질을 활용한 새로운 개념의 바이오신약개발이 이루어질 수 있을것으로 기대하며, 또한, 이러한 세포투과성 펩타이드를 활용하여 항체를 세포내로 전달할 수 있으므로 항체 신약개발의 표적을 세포막 단백질, 수용성 단백질에서 세포내 단백질로 확대해 나갈 수 있는 큰 파급력이 있는것으로 기대된다. 또한, 최근 임상3상까지 진행이되고있는 약물들이 있어서, 앞으로 세포투과성 펩타이드를 이용한 약물로서 한두가지 성공사례가 나온다면, 매우 다양한 방법으로 세포투과성 펩타이드를 응용한 바이오신약의 성공사례가 연속적으로 나올 수 있을것으로 전망한다. 이러한 신약개발의 성공을 위해서는 세포투과성 펩타이드는 heparin sulfate, sialic acid, phosphatidyl serine 등 특정분자의 발현이 많이 있는 세포에 더욱 지향성을 가지고 전달이 되므로, 약물개발의 표적 세포, 표적 조직을 적절히 결정하여 활용하는 전략이 필요한것으로 사료된다. 점막조직의 표피세포, 혈관의 내피세포, 대식세포는 세포투과성 펩타이드의 가장 좋은 표적 세포들이며 관련 질병에 접근하는것이 매우 적절한것으로 사료된다. 또한, 간조직, 비장, 소장, 대장은 생쥐에 복강주사 및 정맥주사시 가장 잘 전달이 되는 조직으로서 관련된 질병에 약물개발에 활용하는것이 좋을 것으로 사료된다. 또한 국소적 전달을 통해 안과적 질환, 호흡기질환, 피부질환에 응용 가능성이 매우 높으며 최적의 전략을 통해, 앞으로 인간 단백질 유래의 고효율 세포투과성 펩타이를 응용한 다양한 바이오신약개발이 이루어질 수 있을 것으로 기대한다.

2015.12.07
[특허 기고_유정민] 에버그리닝 특허 전략

에버그리닝 특허 전략 유정민. 변리사, 특허법인 다나 I. 에버그리닝 특허전략이란 신약개발자는 의약용 신규 화합물에 대한 물질특허를 등록한 후, 이 화합물을 개량한 형태의 광학 이성질체, 신규염, 결정다형, 제형, 복합제제, 새로운 제조방법, 대사체, 신규용도 등의 후속 특허를 지속적으로 출원하여 특허에 의한 시장독점적 범위 및 기간을 확대함으로써 수익을 극대화하는 경영 전략을 취하게 된다. 이를 일컬어 특허권이 늘 푸른 나무처럼 살아 있게 하는 전략이라 하여 ‘에버그리닝 전략(evergreening strategy)’이라고 부른다. II. 에버그리닝 특허전략의 예시[1] 1. 오메프라졸(Omeprazole) 오메프라졸(Omeprazole)은 아스트라제네카(Astrazeneca)사가 개발하여 미국에서 위궤양 치료제인 오리지널 의약품 Prilosec을 1989년 9월 허가받아서 아스트라제네카가 발매하고 있다. 한국에서는 유한양행이 라이센싱을 통해 유한로섹캅셀로 발매하였다. 2. 개발 단계별 특허출원 전략 아스트라제네카는 위궤양 치료제인 프릴로섹을 원천기술 연구 과정에서 1978년최초로 오메프라졸 물질특허를 등록하였고, 1982년 3월 임상 시험 연구 과정과 같은 해 12월 임상 2상, 1985년 임상 3상 후 경구제형 특허를 출원하여 등록받았다. 이는 임상 과정중에 새로운 제형을 지속적으로 개발할 수 있는 사례를 보여준 것이다. III. 에버그리닝 특허 전략의 양면성 에버그리닝 전략에 대해 다국적 제약회사 등 오리지널 의약품 발매사는, 에버그리닝 전략은 특허법에 따라 개량된 특허의 신규성 및 진보성을 인정받은 정당한 행위라고 주장한다. 또한 기존 물질을 개량한 2차적인 개량특허는 기존보다 특허권리범위가 좁으므로 제네릭 업체에게 절대적인 장벽이 되는 것은 아니라고 주장한다. 그러나 제네릭 제약사 등은, 에버그리닝 전략은 오리지널 제약사가 개량의 정도가 극히 미미한 발명을 대상으로 실질적으로 특허 독점권을 연장함으로써, 제네릭 제약사의 시장 진입을 어렵게 하고 있다고 주장한다. 그리하여 오리지널 제약사들의 에버그리닝 전략에 따른 후속 특허에 대해 제네릭 회사들의 특허도전이 이루어지고 있다. 예를 들면, 사노피사는 1983년 '플라빅스' 물질특허를 등록한 뒤 이성체와 황산수소염 특허를 순차적으로 획득하였다. 그리고 우리나라 제약회사들은 이 이성체와 황산수소염 특허를 무효시킨 바 있다. IV. 각국의 적용 예 오리지널 의약품 개발사의 입장에 우호적인 선진국과는 달리, 자국 내 신약 개발 능력이 약한 개발도상국 및 저개발 국가의 경우, 자국의 공중 보건을 보호하기 위해 에버그리닝의 부작용을 줄이기 위한 방안을 강구하고 있다. 인도의 경우, 인도 특허법에서 특허를 획득하기 위한 조건으로 ‘enhanced efficacy’을 추가로 요구하여 후속 개량발명에 대한 특허 허여의 기준을 높여서 에버그리닝 목적의 특허출원은 특허 허여를 하지 않겠다는 직접 입법을 통한 방법을 채택하고 있다. 호주의 경우, 에버그리닝을 목적으로 특허소송을 제기하여 패소할 경우 막대한 벌금을 물게 하는 제도를 도입하여 에버그리닝의 부작용에 대해 대처하고 있다. 미국은, 청구항 해석시, 선행기술의 화합물에 대하여 선행기술에 고유적으로 존재하는 용도, 기능 또는 알려지지 않은 특성에 대한 발견은 신규한 것으로 인정하지 않는다는 해석론인 ‘Inherent anticipation’을 인정하고 있다. 그리고 이러한 기준을 토대로, 특허권 존속기간 연장만을 위한 에버그리닝 특허에 대한 특허등록을 허여하지 않고 있다. V. 결론 신약을 개발하는 입장에서 에버그리닝 특허 전략은 반드시 검토해야 할 부분이다. 반대로, 신약 개발의 후발 주자는 오리지널 제약사의 에버그리닝 전략에 따른 특허를 무효화시키기 위해 노력할 필요도 역시 존재한다. 각국의 경우, 에버그리닝 특허 전략의 부작용을 줄이기 위해 특허법을 적용함에 있어서 운용의 미를 발휘하고 있다. 우리나라의 경우, 올해부터 허가-특허연계제도가 시행되고 있다. 이 제도와 관련되어서 에버그리닝 특허 전략이 잘 이용될 수 있도록 충분한 검토가 이루어져야 할 것이다. [1] 제약분야의 에버그린 특허전략과 분쟁 사례 연구보고서, 2009년, 특허청

2015.12.07
[전문가 특별기고_이제욱] 단백질 의약품 개발 관점에서의 면역원성

단백질 의약품 개발 관점에서의 면역원성 이제욱, Ph.D., 오송첨단의료산업진흥재단 신약개발지원센터 책임연구원 단백질 의약품은 인슐린, 성장인자, 항체와 같이 아미노산으로 구성된 의약품으로, 유전자치료제, 세포치료제, 백신과 함께 오늘날 바이오 의약품 시장에서 가장 중요한 위치를 차지하고 있다. 특히, 항체의약품은 2014년 전세계 매출 상위 10대 의약품의 50%를 차지하고 있다. 현재까지 합성 의약품은 전체 의약품 시장에서 여전히 중요한 위치를 차지하고 있지만, 항체 의약품은 높은 특이성과 낮은 부작용, 긴 체류 시간 등의 장점으로 인해 기존의 합성 의약품으로는 치료가 어려웠던 만성, 난치성 질환의 미충족 수요 (unmet needs)를 충족시킬 수 있는 대안으로 여겨지고 있으며, 그 비중은 지속적으로 증가될 전망이다. 반면, 단백질 의약품은 고차구조를 가진 고분자 물질로 저분자의 화합물에 비해 물리 화학적 안정성이 떨어지며, 생물체에서 생산하기 때문에 생물체의 종류나 배양 조건에 따라 단백질에 결합되는 수식물 (modifications)의 종류와 정도가 다양하여 동질성을 확보하기가 쉽지 않다. 이러한 이유로, 단백질 복제 의약품은 화학적으로 동일한 화합물과는 달리 단백질 서열과 효능을 제외하고는 물질 자체의 동질성 확보가 어려워 “Biosimilar”로 불린다. 단백질 의약품은 고분자 물질로 물리 화학적 불안정성과 생산 시 부가되는 수식물의 종류에 따라 체내에 유입되었을 때 다양한 면역반응을 유발할 수 있다. 고분자의 단백질 의약품이 체내에 유입되었을 때 면역반응을 유발하는 성질을 면역원성 (immunogenicity)이라 하며, 크게 체액성 (humoral)과 세포성 (cellular) 면역반응으로 나뉜다. 면역원성은 체내에 유입되는 물질과 내재성 단백질과의 동질성 유무, 항원 결정인자 (epitope)의 유무, 당쇄 (glycosylation)의 차이, 생산/정제/제형/보관에 의한 구조적 특성이나 그 과정에 유입되는 외래성 불순물 유무, 투여 경로와 방법, 빈도, 환자의 면역학적 특성 (면역억제, 자가면역질환, 나이, 등), 유전학적 특성 (HLA 유형), 투여량과 농도 등, 다양한 약물 외적인 환경에 의해서도 크게 영향을 받는다. 단백질 의약품 투여로 인한 체내 면역반응은 약효뿐만 아니라 환자의 안전성에도 심각한 문제를 일으킬 수 있다. 특히, 생체내의 단백질과 서열이나 구조가 다른 단백질 의약품을 장기간 반복 투여할 경우 의약품에 대한 항체 (anti-drug antibody; ADA)가 만들어질 수 있다. 단백질 의약품에 대한 항체가 약효나 안전성에 아무런 영향을 미치지 않는 경우도 있지만, 약효를 상쇄시키는 중화 항체 (neutralizing antibody)는 약효의 소실은 물론 체내 체류 시간을 단축시키고, 급성면역반응이나 자가면역질환을 유발할 수도 있다. 따라서 재조합 단백질이나 항체와 같은 단백질 의약품 개발 시 면역원성 유발의 원인을 파악하고 개발 과정에 면역원성을 사전에 예방하고 최소화하는 것이 반드시 필요하다. 단백질 자체의 면역원성을 조사하는 방법으로는 in silico 기술을 활용하여 기존의 알려진 DB를 검색하여 matching을 통해 예측하는 방법과 Rosetta와 같은 프로그램을 사용하여 MHC II의 항원결합 부위에 대한 결합 가능성을 예측하는 기술이 사용되고 있다. 하지만 아직까지 in silico 기술의 정확도는 완벽하지 않아 실험을 통한 검증이 필요하다. 면역과 관련된 실험은 in vivo 모델이 다양한 면역계를 반영할 수 있지만 아직까지 사람의 면역계를 대변할 수 있는 실험동물모델이 존재하지 않고, 인간과 실험 동물 모델간의 면역시스템의 차이로 면역원성을 정확히 예측하기는 어렵다. 현재까지는 in silico 분석법과 사람의 말초혈액단핵세포 (Peripheral blood mononuclear cells)로부터 분화시킨 항원제시세포 (dendritic cells)와 CD4+ T세포를 사용한 in vitro immunogenicity 분석법을 병행하는 것이 면역원성 분석법의 신뢰도를 높일 수 있는 대안으로 제시되고 있다. 단백질 의약품이 인체에 투여 되었을 때 나타나는 반응은 환자의 생체 내 환경에 따라 달라질 수 있지만, 단백질 의약품 자체의 약효는 극대화하고 부작용은 최소화하는 전략이 필요하다. 단백질 의약품은 단백질 자체의 아미노산 서열과 생산 세포주, 배양 및 정제 조건 등에 따라 단백질에 결합되는 수식의 종류나 정도가 결정된다. 이러한 수식 (Modifications) 중에서 당쇄 (Glycosylation)의 종류 (Sialylation, Fucosylation, 등)와 유무에 따라 단백질의 물성, 효능, PK, 면역원성에도 영향을 미치기 때문에 개발하고자 하는 약물의 특성에 따라 맞춤형 개발 전략을 수립하는 것이 필요하다. 예를 들어, 항암제의 경우는 ADCC/CDC와 같은 cytotoxic effect를 극대화하도록 Fucosylation은 늘리고, Sialylation은 줄일 필요가 있는 반면, 지속형 (long-acting) 재조합 단백질 의약품은 반대로 ADCC/CDC effect를 최소화하고 반감기를 극대화할 수 있도록 Glycosylation과 Sialylation은 늘리고 Fucosylation은 줄이는 전략이 필요하다. 그리고 항체 의약품에서 가장 큰 문제가 될 수 있는 중화 항체를 유발하는 면역원성은 deglycosylation이나 fragmentation, misfolding에 의해 증가되며, 이러한 면역원성의 원인은 생산 공정을 최적화함으로써 최소화할 수 있음을 알 수 있다. 이와 같이 단백질 의약품은 단순히 아미노산 서열만 중요한 것이 아니라, 단백질을 수식하는 수식물의 종류에 따라 약물의 효능과 안전성에서 차이가 크므로, 개발 초기부터 이러한 관점에서 실험에 사용하는 물질을 생산하고 분석한 시료를 사용하여 다양한 실험을 진행해야 한다. 신약개발지원센터에 의뢰하는 대부분의 단백질 의약품은 SDS-PAGE나 gel filtration을 통해 순도 (purity) 정도만 확인하고 실험을 진행한 경우가 많아, 새로운 생산 세포주에서 생산한 후보물질과 이전 실험에 사용한 시료가 유사한지 조차 확인할 수 없는 경우가 대부분이다. 이러한 오류를 줄이기 위해 단백질 후보물질을 사용하여 본 실험을 진행하기 전에 후보물질의 순도, 완전성 (intactness), 당쇄의 종류와 정도 등은 반드시 확인하고 후속 연구를 진행하는 것이 필요하다. 그렇지 않으면 각 실험마다 완전히 다른 물질로 실험하는 오류를 범할 수 있어, 재 실험이 필요하거나 이미 진행한 실험 결과들이 의미가 없을 수 있다. 단백질 의약품의 특성을 이해하고 후보물질 생산을 위한 세포주 선정에서부터 생산 조건 등을 신중하게 고려하지 않으면 막대한 개발 비용과 시간을 낭비하는 결과를 초래할 수 있다. 신약 개발은 천문학적인 비용 (~€0.1B 이상), 장기간의 시간 (~10년 이상)과 노력이 필요함에도 불구하고 성공률은 그다지 높지 않다. 하나의 후보물질을 발굴하여 최종적인 의약품으로 시장에 출시되기 전까지 수많은 후보물질들이 개발 과정에서 효능이나 안전성 등의 문제로 중도 탈락한다. 개발 과정에 예측하기 힘든 다양한 이유로 수많은 후보물질들이 탈락하는 것이 개발 과정의 일부로 받아 들여지고 있지만, 개발 과정의 후반기로 갈수록 실패에 따른 시간과 비용 손실은 기하급수적으로 증가한다. 지금까지 밝혀진 과학적인 연구 결과와 신약개발 전체 과정을 고려하여 실패를 최소화하고 성공률을 높이기 위한 개발 전략이 필요하다. 합성 의약품 개발 과정의 화합물 최적화 과정은 물질 그 자체에 대한 최적화가 주류를 이루고 생산 과정은 개발 (Development) 과정의 일부인 반면, 단백질 의약품은 “후보물질의 최적화, 세포주 개발, 생산공정 개발을 포함하는 전체 공정 (Process) 자체가 의약품 (Product)의 일부”라는 인식의 전환이 필요하다. 지금까지 바이오 의약품 중 항체와 같은 단백질 의약품의 개발 과정에 관여하는 다양한 인자들이 면역원성을 포함하는 약물성에 어떤 영향을 미치는지에 대해 알아 보았다. 신약개발의 성공률을 높이고, 산학연 연구자들의 결과물이 사업화로 이어지기 위해서는 후보물질 발굴에서 임상시험까지의 전체 과정을 고려한 중계 연구 (translational research)가 필요하다. 특히, “단백질 의약품은 아미노산 서열뿐만 아니라, 발현 세포주와 배지의 종류, 배양 및 정제 조건, 제형 (formulation)은 물론, 최종 제품의 운송 (Transportation)까지를 포함하는 전체 과정 (Process)이 단백질의 구조와 수식, 약효와 안전성에 영향을 미치는 의약품 (Product)의 일부”라는 인식이 반드시 필요하다. 오송첨단의료산업진흥재단의 신약개발지원센터 (www.kbio.kr)는 이러한 바이오의약품 개발 지원을 위한 연구 시설과 장비, 전문인력을 갖추고 다양한 프로그램을 지원하고 있다.

2015.11.02
[특허_유정민] 광학이성질체의 특허 요건

광학이성질체의 특허 요건 유정민. 변리사, 특허법인 다나 I. 광학이성체의 중요성 광학이성질체는 같은 원자들이 같은 방식으로 연결되어 있어서 같은 물질로 보이지만, 3차원 공간에서는 서로 다른 입체 이성질체 중 완전히 거울상인 물질을 말한다. 왼손, 오른손 광학 이성질체(거울상 이성질체)가 같은 양으로 혼합되어 있는 물질은 라세미체(racemate)라고 부른다. 이 라세미체로부터 각각의 광학 이성질체를 분리(resolution)하는 경우, 분리된 광학이성질체가 라세미체보다 의약적 효능이 우수한 것이 많이 발견되어 광학이성질체의 개발은 제약 업계의 중요한 과제가 되고 있다. 이러한 광학이성질체는 공지된 화합물 그룹에서 “선택”되는 것이므로, 특허 측면에서는 선택발명에 속한다. 따라서 광학이성질체는 선택발명의 특허요건을 만족해야 특허성을 확보할 수 있다. II. 선택발명인 광학이성질체의 특허 요건 1. 신규성 및 진보성 요건 선택발명 역시 신규성 및 진보성 요건을 만족해야 한다. 구체적으로, 선행발명이 선택발명을 구성하는 하위개념을 구체적으로 개시하고 있지 않으면서(신규성 요건), 선택발명에 포함되는 하위개념들 모두가 선행발명이 갖는 효과와 질적으로 다른 효과를 갖고 있거나, 질적인 차이가 없더라도 양적으로 현저한 차이가 있는 경우(진보성 요건)에 한하여 특허를 받을 수 있다. 2. 명세서 기재 요건 선택발명의 발명의 상세한 설명에는 선행발명에 비하여 우수한 효과가 있음을 명확히 기재하면 충분하고, 그 효과의 현저함을 구체적으로 확인할 수 있는 비교 실험자료까지 기재하여야 하는 것은 아니다. 만일 그 효과가 의심스러워 진보성이 인정되지 않는다는 이유로 거절이유가 통지된 때에는, 출원인이 비교 실험자료를 제출하는 등의 방법에 의하여 그 효과를 구체적으로 주장, 입증할 수 있다. III. 구체 사례 ▶ 대법원 2009.10.15. 선고 2008후 736, 743(병합) 특허출원 제1988-0009969 호 발명 내용 [발명의 명칭] 메틸 α-5(4,5,6,7-테트라하이드로(3,2-C)티에노 피리딜)(2-클로로페닐)-아세테이트의 우선성 광학이성체, 그 제법 및 그의 약제학적 조성물 [청구항 1] 메틸 α-5(4,5,6,7-테트라하이드로(3,2-C)티에노 피리딜)(2-클로로페닐)-아세테이트의 우선성 광학이성체 및 약제학적으로 허용되는 그의 염. [청구항 3] 메틸 α-5(4,5,6,7-테트라하이드로(3,2-C)티에노피리딜)(2-클로로페닐)-아세테이트의 우선성 광학이성체의 황산염. ? 이 사건 특허발명의 클로피도그렐 구조 ? 비교대상발명 1: 클로피도그렐을 포함하는 라세미체 조성물이 개시됨 ? 주요 쟁점 이 사건 특허발명의 클로피도그렐이 비교대상발명에 개시되어 있다고 볼 수 있는지(신규성 요건)와, 이 사건 특허발명의 클로피도그렐의 효과가 비교대상발명으로부터 예측할 수 있는지(진보성 요건)가 문제된 사안 ? 판결 내용 (신규성 판단 기준) 선택발명의 신규성을 부정하기 위해서는 선행발명이 선택발명을 구성하는 하위개념을 구체적으로 개시하고 있어야 하고(대법원 2002. 12. 26. 선고 2001후2375 판결, 대법원 2007. 9. 6. 선고 2005후3338 판결 등 참조), 이에는 선행발명을 기재한 선행문헌에 선택발명에 대한 문언적인 기재가 존재하는 경우 외에도 그 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 선행문헌의 기재 내용과 출원시의 기술 상식에 기초하여 선행문헌으로부터 직접적으로 선택발명의 존재를 인식할 수 있는 경우도 포함된다. (신규성 사안의 적용) 신규성 부정 비교대상발명 1의 발명의 상세한 설명에서는 그 발명의 대상에 대하여, “메틸-α-(4,5,6,7-테트라하이드로 티에노(3,2-C)-5-피리딜)-o-클로로페닐-아세테이트”, “이들 화합물은 한 개의 비대칭탄소(asymmetrical carbon)를 가지므로, 두 개의 광학이성질체(enantiomer)로 존재한다. 본 발명은 각각의 에난티오머 둘 다와, 그들의 혼합물에 대한 것이다”라고 기재하고 있는바, 비교대상발명 1의 발명의 대상인 “메틸-α-(4,5,6,7-테트라하이드로 티에노(3,2-C)-5-피리딘)-o-클로로페닐-아세테이트”는, 치환기의 명명 순서의 차이에 따라 그 명칭이 다를 뿐 이 사건 특허발명의 특허청구범위 제1항의 “메틸α-5(4,5,6,7-테트라하이드로(3,2-C)티에노 피리딜)(2-클로로페닐)-아세테이트”와 같은 물질이다. 그리고 비교대상발명 1에 기재된 “각각의 에난티오머”는 ‘우선성 광학이성질체’와 ‘좌선성 광학이성질체’를, 그들의 혼합물은 ‘라세미체’를 각 말하는 것이어서, 비교대상발명 1은 위 화합물의 우선성 광학이성질체와 좌선성 광학이성질체 및 라세미체 세 가지 모두를 발명의 대상으로 하고 있으므로, 비교대상발명 1에는 위 화합물의 우선성 광학이성질체인 이 사건 제1항 발명의 클로피도그렐이 개시되어 있다. 비교대상발명 1에 클로피도그렐이 개시되어 있고, 통상의 기술자가 라세미체와 이를 이루는 우선성 광학이성질체 및 좌선성 광학이성질체를 별도의 화합물로 인식하고 있었던 이상, 라세미체로부터 우선성 광학이성질체를 분리하는 방법에 관한 발명이 아닌 이 사건 제1항 발명의 신규성을 부정하기 위하여 원고1)의 상고이유에서의 주장과 같이 비교대상발명 1에 이에 대한 분리방법 내지 분리가능성이 개시되어 있어야만 하는 것은 아니다. (진보성 판단 기준) 선택발명의 진보성이 인정되기 위해서는 선택발명에 포함되는 하위개념들 모두가 선행발명이 갖는 효과와 질적으로 다른 효과를 갖고 있거나, 질적인 차이가 없더라도 양적으로 현저한 차이가 있어야 하고, 이 때 선택발명의 발명의 상세한 설명에는 선행발명에 비하여 위와 같은 효과가 있음을 명확히 기재하여야 하며(대법원 2003. 4. 25. 선고 2001후2740 판결, 대법원 2007. 9. 6. 선고 2005후3338 판결 등 참조), 위와 같은 효과가 명확히 기재되어 있다고 하기 위해서는 선택발명의 발명의 상세한 설명에 질적인 차이를 확인할 수 있는 구체적인 내용이나, 양적으로 현저한 차이가 있음을 확인할 수 있는 정량적 기재가 있어야 한다. (진보성 사안의 적용) 진보성 부정 비교대상발명 1에 구체적으로 개시된 위 화합물의 라세미체염산염과 비교하더라도 혈소판 응집작용억제와 혈전억제라는 약리효과에서 약 2배정도, 급성독성실험 효과에서 약 1.6배 정도 우수하기는 하나, 약물의 수용체에 대한 입체 특이성 때문에 어느 특정 광학이성질체가 라세미체 또는 나머지 광학이성질체에 대하여 우수한 약리효과를 가질 수 있다는 것은 널리 알려진 것이어서, 우선성 광학이성질체와 좌선성 광학이성질체가 같은 양으로 혼합되어 있는 라세미체와 약리활성을 가지는 그 광학이성질체를 동일한 양으로 투여하여 실험하면 광학이성질체의 약리효과가 라세미체에 비하여 2배 정도 우수하게 나타나는 것은 당연하며, 급성독성실험은 의약 물질의 개발초기단계에서 행하여지는 실험으로 의약품으로 사용가능한지 여부를 알아보는 데에 의미가 있을 뿐이어서, 이와 같은 차이만으로는 이 사건 제3항 발명의 클로피도그렐 황산수소염이 비교대상발명 1의 위 화합물의 라세미체 염산염에 비하여 양적으로 현저한 효과가 있다고 보기 어렵다. ? 시사점 상기 판결은, 특정 광학이성질체의 신규성을 부정하기 위하여 비교대상발명에 이의 분리방법 내지 분리가능성이 구체적으로 개시되어 있어야만 하는 것은 아니라고 판시한 것이다. 한편 선택발명인 광학이성질체가 진보성을 인정받으려면, 질적인 차이를 확인할 수 있는 구체적인 내용이나, 양적으로 현저한 차이가 있음을 확인할 수 있는 정량적 기재가 반드시 있어야 한다고 판시하였다. 따라서 특정 광학이성질체의 진보성을 인정받기 위해서는 라세미체 또는 다른 광학이성질체와 비교한 질적인 차이 또는 양적으로 현저한 차이에 대해 구체적으로 설명해야 한다. IV. 결론 이번 호에서는 선택발명에 해당하는 광학이성질체의 특허 요건에 대해 살펴보았다. 앞서 판례에서 살펴본 바와 같이, 우리나라의 경우, 광학이성질체의 특허성 인정 요건이 엄격함을 알 수 있다. 광학이성질체 관련 특허를 준비할 때에는, 준비중인 광학이성질체가 선행기술에 광학이성질체가 개시되지 않았다는 점을 명확히 하고, 이 광학이성질체의 효과가 선행기술과 비교하여 매우 우수하다는 것을 발명의 상세한 설명에 정량적으로 기재할 필요가 있다. 1) 원고는 특허권자인 사노피-아벤티스사(Sanofi-Aventis)이고 비교대상발명에 이 사건 특허발명인 클로로피도그렐이 구체적으로 개시되어 있지 않으므로 신규성이 있다고 주장했으나, 대법원은 통상의 기술자가 비교대상발명과 출원시의 기술 상식에 기초하여 우선성 광학이성질체를 인식할 수 있다는 이유로 신규성을 부정함

2015.11.02
[Licensing Story_남수연] 글로벌 신약개발 패러다임의 진화 ‘Translational R&D’

글로벌 신약개발 패러다임의 진화 – ‘Translational R&D’ 남 수 연 MD, Ph. D., 유한양행 R & D 상무 혁신적인 신약 개발은 다른 R&D 분야와 달리 10년 이상 장기간의 천문학적인 경제적 투자와 고도로 숙련된 다방면의 전문 인력이 요구되는, 지적 자원 및 경제집약적 R&D 사업이다. 이러한 장기간 고비용 투자에도 불구하고 실제로 신약으로 허가되어 블록버스터급 신약으로 사업화에 성공하는 경우는 10%미만에 불과하다. 불행히도 이런 경향은 최근 10년 사이에 더욱 심화되는 추세로, 글로벌 제약사 R&D 현장에서는 신약개발의 생산성을 높이기 위한 노력의 일환으로 Translational R&D를 신약개발의 새로운 패러다임으로 적극적으로 도입 활용하고 있다. 전통적인 신약개발과정은 각각의 연구개발단계가 서로 단절된 상태에서 실제로 개발되는 신약이 현재 표준치료법에 비해 어떤 환자에서 어떠한 상대적 임상적 장/단점을 제공할 수 있는지, 또한 등록허가 및 사업화 전략에 대한 총체적이고 유기적인 연구개발의 전략적 지도 없이 각 단계에서 임의로 연구를 진행하고 다음단계로 이행되는 형태이다. (그림 1 참조) 이러한 단절과 비유기적인 전임상 연구의 결과는, 임상개발에 그대로 적용되지 못하거나, 유효성 및 안전성을 증명하는 임상개발에 실패하는 경우가 발생하고, 혹은 임상 개발에 성공했다 할지라도 unmet medical needs를 충족하지 못하는 시장성이 없는 약으로 개발되는 결과가 초래되곤 하였다. (그림1) Traditional R&D 이에 반해 Translational R&D 의 기본 개념은 과학의 진보와 신기술의 개발 등이 실제로 신약 개발과정에 적용되며 (bench to bedside translation), 또한 임상경험, 임상실험의 결과분석에 의해 밝혀진 질병병인의 이질성과 약물반응의 다양성을 보이는 환자의 특성 등의 기전을 연구하여 (bed to bench backward translation) 그 결과를 다시 신약개발에 응용하는 양방향 (bidirectional) 연구라 하겠다.(그림 2 참조) 또한 신규표적에 대한 임상적 목표 프로파일 (Clinical target product profile)을 수립한 후 이를 성취할 수 있도록 각각의 연구 개발단계가 서로 유기적이고 통합적으로 연결되어 이전 단계의 결과가 다음 단계에 효율적으로 적용 (translation) 될 수 있는 연구 개발 계획 (Screen Tree)를 (그림2) Paradigm Shift toward Translational R&D 연구개발 시점에 작성하여 진행함으로 신약 개발의 성공확률을 향상시키는 접근법이라 하겠다. (그림 3 참조) 이 과정에서 중요한 원칙들 중 첫 번째는 실시간으로 정보를 공유 및 적용하는 것 인데, 이는 연구개발 단계에서 관찰된 결과를 실시간으로 분석 및 해석하여 연구 개발과정에 즉각적으로 반영 (translation)하여 연구 개발 계획 및 방법을 실시간으로 수정함으로 시간 및 비용을 최소화 할 수 있다는 것이다. 이러한 실시간 결과에 따라 수정이 가능하도록 하는 Adaptive Clinical Protocol 개발이 필수적이다. 두 번째 원칙은 확증적 3상 임상시험에서 Target Product Profile을 성취 할 수 있도록 하는, 잘 예측할 수 있는 생체지표인자 (biomarker)들을 전임상 및 조기 임상에서 탐색하고 검증하여야 한다는 것이다. 글로벌 신약의 허가를 위한 대부분의 3상 임상시험은 최소한 3-5년의 시간과 수천억 원의 규모의 투자를 요구하기 때문에, 조기 임상 즉 2상 (Proof of Concept study) 의 결과를 토대로 Go/No-Go 결정을 하게 된다. 일반적으로 2상 임상시험은 적은 수의 환자들을 대상으로 단기간의 치료 결과를 얻음으로, 3상 임상시험에서 확증할 치료 용량의 설정과, 아주 제한적인 유효성 및 안전성 평가를 목적으로 한다. 이러한 제한적 임상 평가 하에서 Go/No-Go 결정을 하기 위해서는 궁극적인 허가요건인 임상적 유효성과 안전성을 되도록 정확하게 예측해줄 수 있는 생체 인자들의 활용이 절대적으로 중요하게 된다. 이러한 생체 지표인자들의 탐색과 검증은 연구 개발 초기 단계부터 이루어져야 하며, 적절한 질환동물모델에서 잘 검증된 생체인자를 이용하여 초기 임상시험 (1상 및 2상) 에서 관찰한 PK-PD (Pharmacokinetic-Pharmacodynamic) Relationship은 Modeling & Simulation 을 통해서 3상 임상에서 평가할 치료용량을 설정하는 데도 중추적 역할을 하게 된다. 이와 같이 임상에서 활용될 수 있는 생체지표가 대상 환자의 치료효과를 잘 반영(Translation) 해 주는 질환동물 모델에서의 반응 정도와 잘 연관되어 있다면, 이러한 예측인자는 전임상 (Laboratory)과 임상(Clinic)을 효과적으로 연결해주는 가교(bridge the gap)가 된다고 하겠다. 이러한 과정에서 혁신적이고(innovative), 유연한(flexible), 적응적(adaptive) 임상시험 디자인은 임상개발시간을 효과적으로 단축시켜줄 뿐 아니라, 생체지표의 활용 및 실시간 결과 분석을 통해 Dose-PK-PD Relationship을 비용-효율적으로 얻을 수 있도록 해준다. 90%이상의 신약개발 노력이 실패로 끝나고 마는 어렵고 힘든 R&D 현장에서 효율성과 생산성 향상이 절대적으로 요구되는 현실과, 진화하고 있는 글로벌 제약사들의 신약개발 패러다임하에서 경쟁해야 하는 국내 제약 R & D의 앞길은 험난함 그 자체이다. 하지만 우리에게 주어진 제한된 자원과 시간의 싸움에서 승리하는 길은 제약사 연구소뿐 아니라 정부 및 사학 연구소, 정부유관 부서와 연구자 등이 상호 유기적인 협력을 통해 Translational R&D를 적극적으로 활용하여 총체적이고 조직적인 연구 개발 전략을 수립해 시간-/비용-효율적으로 수행해 나가는 것이라 생각된다.

2015.10.05
[특허 기고_유정민] 의료방법 발명의 특허성

의료방법 발명의 특허성 유정민. 변리사, 특허법인 다나 I. 의료방법 발명의 특허성의 문제 특허법상으로 의료방법 발명이란, 인체를 필수 구성요소로 하는 수술, 치료 또는진단 방법을 의미한다. 인간을 대상으로 하는 의료방법 발명(치료방법 및 수술방법)은 인간의 생명과 관련이 있다. 따라서 특허법에서는 인간을 대상으로 하는 의료방법 발명에 대해서는 다른 발명과는 다르게 취급하고 있다. II. 각국의 입법례 의료방법 발명은 인간의 생명을 다루는 “의료 행위”와 관련되고 인간의 존엄성과도 연결되는 중요한 문제이다. 따라서 미국을 제외한 대부분의 나라에서는 의료방법에 대해서는 특허를 인정해 주지 않고 있다. 이하에서 구체적으로 살펴 본다. 1. 미국 미국은 의료 행위를 특허의 보호의 대상으로 보고 있다. 따라서 의료방법 발명에대해서도 특허를 허여하고 있다. 다만 미국 특허법은 의사의 의료 행위에 대하여서는 침해금지나 손해배상의 대상이 되지 아니하는 특례를 두고 의료 행위에는 특허권이 미치지 않도록 하고 있다. 2. 유럽 유럽은 의료 행위에 대해서는 특허를 허여하지 않고 있다. 3. 일본 일본은 인체를 수술, 치료 또는 진단하는 방법은 “산업”이 아니라고 보면서, 의료행위에 대해서 산업상 이용가능성이 없다는 이유로 특허를 허여하지 않고 있다. 일본 특허법은 “산업상 이용가능성”이 있는 발명에 대해서만 특허를 허여한다고 규정하고 있다. 일반적으로 의료 행위는 의료업이라는 산업이다. 그러나 의료행위의 특허성을 부인하기 위해서, 특허법상으로는 의료 행위는 “산업”이 아니라고 보는 것이다. 4. 우리나라 우리나라의 경우, 일본과 동일하게, 의료 행위는 “산업상 이용가능성”이 없다는 이유로 특허를 허여하지 않고 있다. 우리나라 특허법은, 외과적 처치, 인체 내부 의료기기의 사용 방법 또는 수술을 위한 전처리 방법 등의 수술 방법, 장기 이식 방법 및 질병 예방 방법 등의 치료 방법에 대해 특허를 허여하지 않는다. III. 구체 사례 1. 청구항에 “동물”이라고 기재된 경우, 이 “동물”에 “인간이 포함”되는지 여부 ▶ 특허법원 2012.1.13. 선고 2011허6772 특허출원 제2008-0067692호 발명 내용 (뼈 재생용 콜라겐 젤 조성물의 제조방법) [청구항 1] 동물의 조직으로부터 골수를 채취하여 유핵세포를 분리하는 유핵세포 분리단계 및 상기 유핵세포와 제1형 콜라겐(collagen) 그리고 아파타이트(apatite)의 생체기질성분을 상호 혼합하는 단계를 거쳐 뼈 재생용 콜라겐 젤 조성물을 제조하는 방법에 있어서, 상기 유핵세포 분리단계에서 분리된 세포는 자기유래 유핵세포이며, 이 자기유래 유핵세포는 동물의 골수에서 2∼5㎜의 골수를 채취하여 세척공정을 거쳐 유핵세포를 분리하고, 상기 생체기질성분은 콜라겐 말단의 텔로펩타이드(telopeptides)를 제거한 제1형 콜라겐과 아파타이트를 사용하되, 상기 제1형 콜라겐은 106~ 4Ⅹ106 개의 뼈 형성능이 있는 유핵세포 현탁액 0.106㎖ 당 0.24㎖, 아파타이트는 26.93㎎ 비로 첨가됨을 특징으로 하는 뼈 재생용 콜라겐 젤 조성물의 제조방법. 주요 쟁점 이 사건 출원발명의 상세한 설명 및 도면에 생쥐와 토끼를 설명하면서 특허청구범위에는 동물로만 청구하고 있으므로, 이 사건 출원발명은 인체를 발명의 구성요건으로 하지 않다는 원고(출원인)의 주장이 문제가 된 사안 2. 판결 내용 (1) 판단 기준 인체를 필수 구성요건으로 하는 사람에 대한 수술, 치료 또는 진단하는 의료 행위에 관한 발명은 산업상 이용할 수 있는 발명이라 할 수 없으므로 특허의 대상이 될 수 없다. (2) 사안의 적용 이 사건 출원발명 명세서에는 그 효과에 관하여 ‘본 발명은 산업적으로 대량생산이 가능한 콜라겐 등 뼈 기질 혼합물을 환자의 골수유래 유핵세포와 혼합하여 골 재생이 필요한 환자에게 단시간 내에 사용할 수 있게 함으로써 골 충진재와 골 재생용 세포를 동시에 부여할 수 있는 주사가능한 제형의 조성물과 이를 제조할 수 있도록 한 것이다.’라고 기재되어 있는 사실, 국립국어원의 웹사이트에 등재되어 있는 표준국어대사전에는 ‘동물’을 ‘1. 생물계의 두 갈래 가운데 하나, 2. 사람을 제외한 길짐승, 날짐승, 물짐승 따위를 통틀어 이르는 말’이라고 뜻 풀이하고 있는 사실을 인정할 수 있다. 위 인정사실에 의하면, 이 사건 출원발명의 조성물은 골다공증 등 골재생이 필요한 환자를 치료하기 위한 것이므로, 이 사건 출원발명의 ‘동물의 조직으로부터 골수를 채취하여 유핵세포를 분리하는 유핵세포 분리단계’에서 ‘동물’은 ‘사람’도 포함함을 알 수 있다. 따라서, 이 사건 출원발명은 그 특허청구범위에 ‘사람을 포함한 동물의 조직으로부터 골수를 채취하는 단계’, 즉 인체를 필수 구성요건으로 하는 사람을 수술하는 방법을 그 구성요소로 포함하고 있으므로, 의료 행위에 관한 발명에 해당하여 산업상 이용가능성이 없다. 3. 시사점 특허청구범위에서 ‘동물’로만 청구하고 있다는 것만으로는 인체를 발명의 구성요건으로 하지 않는다고 주장할 수 없다. 따라서 특허청구범위에 ‘동물’이라고 기재되어 있으면, ‘사람’도 포함되는 것으로 보아야 한다. IV. 결론 이상 살펴본 바와 같이, 의료방법 발명은 특허를 받을 수 없다. 다만 “인체를 제외한 동물”을 대상으로 한 치료 방법 등에 대해서는 특허를 허여하고 있다. 특허청구범위에 “동물”이라고 명시하고 있다고 하더라도, 위 판례에서 살펴본 바와 같이, 이 동물에는 “인간”이 포함되는 것으로 해석된다. 따라서 치료 방법에 대해 특허를 받고 싶다면 “인간을 제외한 동물”이라고 명확하게 기재하여야 한다. 그러나 “인간을 제외한 동물”로 한정하여 특허를 받는 경우, 특허권 행사 범위는제한될 수 밖에 없다. 최근 특허청 심사 실무는 진단 방법의 경우, 특허청구범위가 “~병의 진단 방법” 이라고 기재된 경우에는 의료방법에 해당하는 것으로 보고 특허를 허여하지 않고 있다. 그러나 “~병의 진단 또는 발명 가능성에 대한 정보를 제공하는 방법” 등으로 청구항의 기재 형식을 바꾸어 주면 특허를 허여하고 있다. 따라서 의료방법 발명의 경우, 우리나라 및 각국의 심사 실무를 고려하여 특허등록 방안을 고민할 필요가 있다.

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