자가면역 질환에서 신약개발의 최신동향

 

자가면역질환이란 면역계가 자기 자신의 세포 항원에 과도한 반응으로 일어나는 질환이다. 대표적인 예가 신경계의 다발성 경화증, 인슐린 의존성 당뇨병, 류마티스 관절염을 비롯한 류마티스 질환이다. 이들 질환의 원인은 아직 밝혀져 있지 않지만, 유전인자와 환경적인 요인의 상호작용으로 발생하는 것으로 생각되고 있다. 여기서는 류마티스 질환을 중심으로 최근에 개발되고 있는 약물의 동향에 대해 알아보고자 한다.
 
류마티스 관절염의 약물치료는 100여년 전 aspirin과 함께 시작되었다. 이후 1950년 Hench가 cortisone이라는 성분을 발견하고 류마티스 관절염의 치료에 적용하면서 노벨상을 수상하였다. 그리고 1980년대에는 항암제로 사용되던 folic acid 유도체 methotrexate가 류마티스 관절염의 치료에 도입되어, 치료에 큰 변화를 가져왔다. 이후 1990년대 Maini 경 (항TNF제제 연구에 대한 기여로 영국여왕으로부터 작위를 받음)이 항종양궤사인자 억제제를 개발하고, 류마티스 관절염의 치료에 도입하면서 생물학적 제제의 시대가 도래하게 되었다.
10여년에 불과한 시간 동안 생물학적 치료제는 전세계 항류마티스 약제 개발의 주류 개념으로 자리 잡았다. 1998년 이래 9개의 생물학적 제재가 미국 FDA와 유럽의 European Medical Agency (EMA) 승인을 받았고, 생물학적 치료제의 영역은 지속적으로 넓어지고 있으며, 해마다 새로운 약제가 임상시험을 거치고 있어 항류마티스 약제 산업은 르네상스를 맞고 있다. 2012년 미국내 약제의 세일즈 10위 안에는 3종류의 종양궤사인자 억제제 (6위 Humiraⓡ, Abbott 4,302 백만 달러, 7위 Enbrelⓡ, Amgen 3,993 백만 달러, 8위 Remicadeⓡ, Centocor 3,720 백만 달러)가 포함되어 있고, 이들 모두 류마티스 관절염과 강직성 척추염, 건선관절염의 치료제로 사용된다. 또한 11위에 해당하는 B세포 억제제(Rituxanⓡ Genentech 3,129 백만 달러)의 경우에도 B세포 임파종과 류마티스 관절염, 혈관염 등의 치료에 사용되는 생물학적 치료제에 해당한다. 그러나 현재까지 개발된 생물학적 제제를 사용하더라도 약 40%의 류마티스 관절염 환자는 충분한 염증조절이 되지 않는데에 문제점이 있다.
   
1) 항체 혹은 융합 단백질를 이용한 치료법
류마티스 관절염은 여러 관절에 만성적인 염증반응이 나타나는 병으로, 관절의 활막과 혈액에서 염증성 사이토카인의 증가를 특징으로 한다. 이러한 병인에 착안하여 염증성 사이토카인 혹은 그 수용체를 억제하는 약제 개발에 집중하게 되었고, 단일클론항체(monoclonal antibody), 융합단백질(fusion protein), 단일클론항체의 Fab(antibody binding fragment)부위 등과 같은 생물학적 제제의 개발이 시작되었다.

(1) 사이토카인/사이토카인 수용체을 표적으로 하는 치료
처음 치료의 표적이 된 사이토카인은 종양궤사인자 알파이다. 1960년대 인체 내에서 암세포에 대한 독성 작용이 있는 물질이 자연적으로 생성된다는 사실이 알려져 ‘종양궤사인자(tumor necrosis factor, TNF)’라는 명칭을 얻게 되었다. 1990년대에 접어들면서 Maini 등이 종양궤사인자의 특정 타입인 종양궤사인자 알파가 염증성 관절질환에서 염증반응 촉발한다는 것을 밝혔다. 이후 종양궤사인자 알파에 대한 단일클론 항체 infliximab (Remicadeⓡ)이 개발되어 류마티스 관절염 치료의 새로운 시대를 열게 되었다. 연이어 etanercept (Enbrelⓡ), adalimumab (Humiraⓡ), golimumab (Simponiⓡ), certolizumab pegol (Cimziaⓡ) 등의 종양궤사인자 알파의 작용을 억제하는 다른 약제들이 개발되었고, 류마티스 관절염 뿐 아니라 연소성 류마티스 관절염, 건선 관절염 및 강직성 척추염의 치료에도 이용되기 시작하였다. 종양궤사인자 알파 외에도 인터루킨-1 수용체 길항제 (anakinra, Kineretⓡ), 인터루킨-6 수용체 길항제(tocilizumab, RoActemraⓡ)등이 개발되어 류마티스 관절염의 치료에 사용 중이다.
또한 종양궤사인자의 한 종류인 B세포 활성화 인자(B-cell activating factor, BAFF)의 단일클론 항체인 belimumab은 전신 홍반루푸스의 치료제로 사용되고 있다. 그 외 인터루킨-15, receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand (RANKL) 등 다양한 사이토카인을 표적으로 한 약제가 임상 시험 중에 있다.
 
(2) 세포막 수용체 표적치료
Rituximab(Rituxanⓡ)은 B 림프구의 표면에서 발현되는 CD20에 대한 단클론성항체로 1997년 악성종양(B세포 임파종)의 치료로 FDA 승인을 받았다. 그리고 2005년부터는 종양궤사인자 억제제에 반응하지 않는 류마티스 관절염 환자의 치료제로 사용되고 있으며, 최근 혈관염의 치료에까지 적응증을 넓혔다.
 
Abatacept (Orenciaⓡ)는 염증성 관절질환의 주요 요소인 T세포의 활성을 억제하는 단백질 결합체로 류마티스 관절염과 연소성 류마티스 관절염의 치료의 2차 약제로 사용되고 있다.
 
2) 저분자 억제제 (small molecular inhibitors)
약학이나 생화학 분야에서 저분자 물질은 900달톤 미만의 낮은 분자량을 가진 유기화합물을 뜻하며, 흔히 효소의 기질(substrate)이나 생물학적 과정의 조절제로 사용되는 10−9 m 크기의 물질이 해당된다. 이러한 입자 크기 제한은 두가지 의미를 가지는데, 첫째로는 세포내 확산이 용이하다는 것이며, 두 번째는 경구 섭취를 가능하게 하는 기본 요건이 된다는 것이다.
 
(1) 인산화효소 저해제 (Kinase innibitor)
Tofacitinib (Xeljanz®)는 Janus kinase (JAK)-1,3 효소의 선택적인 억제제로, 류마티스 관절염 치료제로는 처음으로 미국 FDA 승인을 받은 경구약제이다. JAK 억제제의 발전은 21세기 들어 류마티스 관절염의 치료에서 가장 주목할 만한 성과로 평가되며, 류마티스 관절염 뿐 아니라 전신 홍반루푸스, 건선, 염증성 장질환까지 적응증을 넓히기 위한 노력 중이다. Baricitinib, GLPG0634, ASP015K 등의 다른 JAK 억제제들도 임상시험을 진행 중이다.
그 외 주목받는 표적으로는 spleen tyrosine kinase (Syk)와 mitogen-activated protein (MAP) p38 kinase 등이 있으며 현재 임상시험 진행 단계에 있다.
 
(2) Phosphodiesterase inhibitor
Phosphodiesterase inhibitor인 apremilast도 건선 관절염에 대한 임상시험을 진행 중이다.
 
류마티스 관절염, 전신홍반 루푸스, 혈관염 등은 난치성 질환으로 이환된 환자들에게만 고통을 줄 뿐 아니라, 그 가족들에게도 경제적, 심리적인 짐이 되어 사회적인 부담을 초래한다. 따라서 효과적인 치료약제는 사회적인 생산성 제고를 위해서도 반드시 필요한 과제이다. 또한 질환의 만성적인 경과를 고려해보면, 비용 효율성을 갖춘 신약개발은 정부 입장에서도 주요한 숙원과제라고 할 수 있다. 단백질을 기반으로 한 약제는 높은 가격으로 인해서, 치료의 비용대비 효과에 대해서는 지속적으로 문제가 제기되고 있다. 그러나 획기적인 치료제로 인한 삶의 질 향상, 기능의 개선, 직업 활동이 가능해지는 것 등을 고려하면 비용효과 결과는 달라질 수 있으며, 생물학적 제제의 사용은 많은 환자들에게서 설득력을 얻고 있다. 현재 새로 개발된 생물학적 제제의 공급은 전량 수입에 유지하고 있다. 반면 바이오시밀러의 개발에는 국내 기업들도 적극적으로 참여하고 있어서, 임상시험을 거쳐 제품화 과정까지 진행이 되고 있다. 따라서 국내에서 개발한 바이오시밀러의 사용이 머지않아 가능할 것으로 보인다.
 
생물학적 제제의 시대가 도래하게 된 것은 다음의 두 가지 주요한 기술의 발전이 바탕이 되었다. 첫째는 1980년대부터 류마티스 관절염 환자의 조직에서 사이토카인의 측정이 가능해졌고, 그 결과 병인에 대한 이해가 깊어져서, 어떠한 사이토카인이 염증작용에 관여하는지 등의 기능에 대한 예측이 가능해졌다. 둘째로는 protein engineering technique의 발달로 분자를 표적으로 한 치료가 가능해졌다. 이를 국내 상황에 비추어 보자면, 바이오시밀러의 개발력에서 알 수 있듯이, 국내의 protein engineering technique은 충분한 경쟁력을 가지고 있다. 지금 더 필요한 것은 면역질환의 병인을 더 깊이 있게 이해할 수 있는 기초의학의 발전 혹은 새로운 표적 개발에 도전해 보는 모험정신일 것이다. 바이오시밀러의 생산을 위해 다져놓은 파이프 라인 위에, 이제는 한 단계 도약하여 신약 개발에 나설 시기이며, 이 큰 한걸음을 딛기 위해서는 정부의 역할이 필수적이다.
 
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