관절염 및 자가면역 치료제 개발 현황

종근당 효종연구소 
최영일

면역 체계는 정상적인 기능을 수행하는 신체 기관은 보호하면서 외부에서 침입하는 병원체를 제거하거나 신체 내에서 발생하는 암을 제거하는 등의 중요한 기능을 수행한다. 그러나, 간혹 정상적인 신체 내 세포나 단백질을 외부 병원체와 같이 인식해 공격을 하게 되는 현상이 일어나는데, 이러한 반응을 자가면역 반응이라고 하고 신체의 다양한 부위에서 나타날 수 있다. 

가장 대표적인 자가 면역 질환은 류마티스성 관절염이고 이에 대한 다양한 치료제들이 개발되어 왔다. methotrexate와 leflunomide, NSAID와 같은 오랫동안 사용이 되어온 cDMARD (chemical Disease modifying antirheumatic drug)와 최근 10년간 눈부시게 개발이 진행되어 시장을 확대하고 있는 TNFa 중화항체와 같은 bDMARD (biological DMARD), 2014년에 관절염 치료제로 허가가 난 JAK inhibitor인 Xeljanz와 같은 저분자 화합물 신약까지 시장에 진입하면서 관절염 치료제 시장의 경쟁은 아주 치열해 지고 있다. 점점 경쟁이 치열해 지는 시장 상황에서 어떤 치료제의 개발이 유망한 지 확인하는 일이 점점 중요해 지고 있다. 이러한 측면에서 현재 시판 중이거나 개발 과정에 있는 주요 관절염 치료제 및 자가면역 치료제를 분석해 보고 향후 유망한 질환 분야를 추정해 보고자 한다. 

자가면역질환 유발의 원인은 여러 가지가 있지만, 주로 제기되는 문제는 인류의 생존 환경의 급격한 변화에 기인한다고 추정되고 있다. 첫 번째 원인으로는 기생충 및 박테리아 감염의 급격한 감소가 있다. 다양한 기생충 및 박테리아 감염에 저항할 수 있도록 신체의 면역 체계가 오랜 기간 동안의 진화를 해왔는데, 현대적인 항생제 및 기생충 치료제의 개발로 면역 체계가 반응할 다양한 감염원이 사라지게 되었고 이에 따라 신체 면역 체계가 그 동안 무시해 왔던  다양한 환경적인 요인들에 과도하게 반응을 하게 되었다 (Wills-Karp et al., 2001). 여기에는 인체에 무해한 꽃가루나 집먼지 진드기와 같은 Allergen도 포함이 되고 신체의 다양한 Autoantigen들도 포함이 된다. 이에 덧붙여서   현대의 도시화와 복잡한 사회 활동에 따른 스트레스의 증가, 호르몬의 이상, 환경 오염 물질 및 다양한 음식 첨가물에 따른 신체의 이상 반응도 자가면역 질환의 유발 원인으로 지목되고 있다 (Okada et al., 2010). 

이러한 원인으로 인해서 자가 면역 질환 환자수가 지속적으로 증가하고 있기 때문에 자가면역 질환 시장 규모도 성장세를 유지해서 전세계적으로 2010년 340억 달러, 2016년 550억 달러에 달해 CAGR이 7%가 넘는 것으로 추산되고 있고 이 중에서도 미국 시장이 가장 큰 것으로 보고되었다 (BCC Research 2013). 

자가면역 질환의 한 가지인 관절염의 예에서도 환자수와 치료제 시장 규모가 점진적으로 증가하고 있다 (그림 1). 

  그림1) 7 개국 관절염 치료제 시장 규모 성장 및 환자 증가 추이 (Data Monitor)
(미국, 일본, 프랑스, 독일, 이탈리아, 스페인, 영국)

자가 면역 질환의 종류는 표적 기관이나 병인에 따라서 다양하게 분류가 되고 있고 현재 80가지 이상의 자가 면역 질환이 보고되어 있다. 자가 면역 질환의 진단은 급성기 반응 (acute phase reaction)인 CRP (C-reactive protein)와 ESR (erythrocyte sedimentation rate)을 평가하거나, RF (Rheumatic factor)나 ACPA (anti Citrullinated peptide antibody) 또는 ANA (anti Nuclear antibody)와 같은 자가 항체의 존재를 통해서 이루어진다 (Lee et al., 2012).  특히, ANA는 그 종류에 따라서 다양한 자가면역 질환의 감별진단에 이용되기도 한다. 

표1) ANA 종류 및 연관 질환

자가 면역 질환의 종류는 다양하지만, 자가 면역 질환의 원인은 염증성 사이토카인 (inflammatory cytokine)이나 염증성 세포 (inflammatory cell)에 기인하기 때문에 유사한 병리 현상을 보이고 있다. 따라서, 한 가지 자가 면역 질환에 작용을 하는 치료제를 찾을 수 있으면 이와 연관된 다른 자가 면역 질환에도 효과가 있을 개연성이 높기 때문에 적응증 확장의 가능성이 크고 매출 성장의 기회가 그만큼 큰 치료제 분야라고 할 수 있다. 따라서, 관절염에 사용되는 치료제를 개발한 후 이를 이용하여 적절한 치료제가 없는 다른 자가면역 질환 치료에 대한 약효를 확인한 이후 추가 적응증에 대한 허가를 받는 과정이 일반적이었다. 

하지만, 최근 들어서 다양한 기전을 통한 항체 및 단백질 신약 (biologics), Xeljanz 및 다른 JAK inhibitor들과 같은 경구용 저분자 화합물 신약이 허가가 되었거나 임상 개발 단계에 있고 뒤 이어서 항체 신약에 대한 biosimilar 개발이 완료 되면서 속속 관절염 치료제 시장에 진입하고 있다. 특히, biosimilar의 경우에는 저분자화합물 generic drug과 달리 약가가 original drug의 60-70%를 받을 것으로 예상이 되기 때문에 많은 다국적 제약사와 삼성, 셀트리온에서도 진입을 하고 있고 그 경쟁으로 인해서 전체 시장규모는 성장을 하지만 개별 약품들의 성장은 정체 수준이거나 성장이 지지부진할 것으로 예상이 되고 있다 (표 2). 

표 2) 관절염 치료제 종류 및 매출 전망 (Data Monitor)

관절염 치료제 시장의 경쟁 구도가 점점 치열해 지면서 기존의 자가 면역 질환 치료제 개발 방향이 바뀌어 가고 있다. 특히, 개발 과정에서 관절염 외에 치료제가 없는 다른 자가 면역 질환을 일차 적응증으로 선정하는 추세가 늘어나고 있다. 

대표적인 약물이 IL17 중화 항체 (Cosentyx/Taltz) 및 IL12/23 중화항체 (Stelara) 같은 치료제로 Th17 세포와 건선과의 병리 기전적 연관성에 근거해서 자가 면역 질환 중 건선을 대상으로 허가를 받았고 이후 염증성 장질환, multiple sclerosis, 루프스, 강직성 척추염 등으로 적응증을 확장하는 임상을 진행 중이다 (press release 1, 2016). 

이 외에 IL5R 중화항체인 Benralizumab은 스테로이드 외에 적절한 치료제가 없는 천식을 1차 적응증으로 개발하여 임상 3상을 진행하였고 2016년 5월에 약효를 확인하였다고 보고하였다. 또한, IL1R 중화항체인 Anifrolumab은 관절염 임상 약효가 미비한 대신 현재 치료제가 없는 COPD 및 루프스를 대상으로 임상을 진행하고 있다 (Cardiel et al., 2010). 루프스에 대한 임상 2상에서 기대이상의 효과를 보여서 최종 임상 성공에 대한 기대가 높다고 2015년 미국 관절염 학회 (ACR)에서 발표한 바 있다( Press Release 2, 2016). 

저분자 화합물 치료제 중에서는 면역 세포가 면역 기관에서 혈관으로 이동하도록 신호를 주는 S1P Receptor를 조절하는 노바티스의 Gilenya와 같은 약물이 다발성 경화증 (multiple sclerosis)를 1차 적응증으로 허가를 받아서 현재 시판 중이고 유사 기전의 약물인 Celgene의 Ozanimod가 현재 다발성 경화증 및 Ulcerative Colitis를 대상으로 임상 개발 중이다 (Chun and Hartung. 2010; Sandborn et al., 2016.). 

치료제를 개발하는 제약사 외에도 Express Scripts와 같은 회사에서 증가하는 치료비에 대응하기 위한 방안을 마련하고 있는 것으로 보인다. 2017년 1월부터 미국 의약품 판매업체인 Express scripts에서는 항체 신약 처방 증가로 인한 치료비 증가에 대응하기 위해서 여러 가지 적응증에 사용될 수 있는 고가의 특수 약물 (specialty medicine; 평균 약가: 3000 USD/month)에 대해서 치료비를 낮출 수 있는 방안을 시행하기로 했다고 발표하였다. 주 대상은 자가 면역 질환 치료제와 항암제인데, 특히, 자가 면역 질환 치료제는 한 가지 약물이 여러 가지 자가 면역 질환에 사용될 수 있기 때문에 1차 대상으로 선정이 되었고 질환 마다 치료 효과에 따라서 치료제 처방이 조절될 수 있도록 하는 Inflammatory Conditions Care Value ProgramSM을 2017년 1월부터 시행한다. Express Scripts에 따르면, 전체 환자의 1-2%가 특수 약물의 처방으로 인해 전체 처방비의 37%를 사용하고 있고 연간 총약물 처방비 증가율은 6-7%인데 비해 특수 약물 (specialty medicine)의 증가율은 그 2 배에 달하는 17%이고, 여기에는 항체 신약의 높은 약가가 큰 역할을 한다고 한다. 최근 여러 제약회사에서 biosimilar를 출시하지만, biosimilar의 가격이 original drug의 60-70%로 여전히 높기 때문에 치료비 조절에는 효과가 미미할 것으로 추정하고 있어서 위와 같은 새로운 프로그램을 도입하게 되었다고 한다. 이 프로그램의 내용 중 주목할 만한 것은 Early Discontinuation Refunds이다. 항체 약물 투여 환자들의 경우 21-35%가 투여 개시 후 90일 이전에 약효 미비로 투여를 중단하기 때문에  90일 이전에 특수 약물 투여 중단 결정 시 환자당 6000USD를 이 프로그램에 가입한 사업자에게 환불하여 이런 환자들에 대한 약물 처방 중단을 적극적으로 장려하겠다는 것이다. 이러한 조치는 항체 신약 대신 약가 조절이 상대적으로 용이한 저분자 화합물 치료제 개발과 관절염과 같이 치료제 선택의 폭이 넓은 질환 대신 치료제가 없는 자가 면역 질환을 대상으로 한 치료제 개발을 장려하는 계기가 될 것으로 보인다 (Press Release 3, 2016).  

환경적 요인과 수명 연장으로 인한 자가 면역 질환 치료제 시장 성장이 향후 지속될 것으로 보이고 아직 적절한 치료제가 없는 자가 면역 질환이 많기 때문에 신약 개발의 필요성은 아직도 크다. 기존 시장 분석에서는 시장 규모가 큰 관절염을 1차 적응증으로 자가 면역 치료제를 개발하고 다른 자가 면역 질환으로 적응증을 확장하는 것이 자연스럽게 받아들여졌다. 하지만, 관절염 치료제 시장의 경쟁이 갈수록 치열해지고 있고 증가하는 치료비에 대한 시장 참여자들의 관심이 증가하고 있기 때문에 향후 자가 면역 질환 치료제 개발 방향은 관절염에서 벗어나 적절한 치료제가 없는 자가 면역 질환을 1차 적응증으로 선정하여 개발을 진행하는 것이 적절할 것으로 판단된다. 특히, 의료보험 및 높은 치료비 조절의 필요성이라는 측면에서는 생산비가 높은 biologics 보다는 상대적으로 생산비가 저렴해서 약가 조절이 가능한 저분자 화합물을 이용한 자가 면역 질환 치료제 개발을 장기적으로 장려할 필요가 있다.  

참고 문헌
1. Cardiel et al., 2010. A phase 2 randomized, double-blind study of AMG 108, a fully human monoclonal antibody to IL-1R, in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 12(5):R192. 
2. Chun and Hartung. 2010. Mechanism of action of oral fingolimod (FTY720) in multiple sclerosis. Clin Neuropharmacol. 33:91-101. 
3. Kumar et al., Robbins and cotran Pathologic Basis of Disease 9th edition
4. Lee et al., 2012. Interpretation of Tests for Autoimmune Disease. Korean J Fam Pract. 2:221-232.
5. O’Shea et al., 2013. Janus kinase Inhibitors in autoimmune diseases. Ann Rheum Dis. 72(0 2): ii111–ii115. doi:  10.1136/annrheumdis-2012-202576.
6. Okada et al., 2010. The ‘hygiene hypothesis’ for autoimmune and allergic diseases: an update. Clin Exp Immunol. 160(1): 1–9. 
7. Sandborn et al., 2016. Ozanimod Induction and Maintenance Treatment for Ulcerative Colitis. N Engl J Med 374:1754-1762. 
8. Wills-Karp et al., 2001. The germless theory of allergic disease: revisiting the hygiene hypothesis. Nature Reviews Immunology 1, 69-75.
9. Press Release 1. 2016 Jan
https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-receives-two-new-fda-approvals-cosentyx-treat-patients-ankylosing
10. Press Release 2. 2016 Jun
https://www.medimmune.com/about-us/media/AstraZeneca-to-present-anifrolumab-lupus-data-at-Annual-European-Congress-of-Rheumatology-EULAR-2016-08062016.html
11. Press Release 3. 2016 Sep
http://lab.express-scripts.com/en/lab/insights/drug options/inflammatory conditions care value program makes americas costliest medication class more affordable