인구고령화라는 세계적 추세 앞에 알츠하이머병은 그야말로 전세계가 주목하는 질병 중 하나이다. 특히 현재까지 질병을 완치시키거나, 질병의 진행 흐름 조차 바꿀 방법이 없는 상황에서 치료제 개발의 필요성은 절실하다.
 
그동안 알츠하이머병 치료제에 대한 연구가 없었던 것은 아니다. 세계 굴지의 제약회사며, 세계 최고 연구자들이 치료제 개발에 나섰으나 모두 실패했다. 이에 현재 시판되고 있는 약들은 효과가 매우 약해 증상조절의 의미일 뿐, 질병의 진행을 억제하지는 못하는 수준이 전부다. 
 
알츠하이머병 치료제 개발을 두고 세계적으로 난항을 겪고 있는 가운데 국내 연구진이 알츠하이머병 치료제 개발의 가능성을 제시한 연구를 진행 중에 있어 주목된다.
 
서울대병원 신경치료 연구실 주건 교수(사진)는 현재 (재)범부처신약개발사업단의 지원을 받아 알츠하이머 치료제 혁신신약 개발을 위한 연구를 진행하고 있다. 주 교수의 ‘알츠하이머병 치료를 위한 microRNA 조절 혁신 신약 개발’ 과제는 뇌 유리 신경 성장 인자(BDNF: Brain Derived Neurotropic Factor) 조절을 통해 시냅스 재생을 유도하여 질병을 치료하는 것이 주요 기전이다.
 

• miR-206 조절 Lead 인 Antagomir-206 발견 ‘주목’

주 교수가 하고 있는 연구는 기존에 시도되었던 치료제 개발 연구와는 완전히 다른 기전이다.

최근 세계의 연구 추세는 크게 두 가지로 나눠진다. 하나는 베타 아밀로이드 플라크를 제거해서 뇌기능을 호전시키고자 하는 것이며, 또 하나는 새로운 캐미컬의 합성 또는 원래 나와있는 약을 사용해 병의 진행을 바꿔보고자 하는 것이다. 특히 알츠하이머병 발병의 주요 원인으로 알려져 있는 것 중 하나인 베타 아밀로이드를 치료의 가장 유망한 접근법으로 한 연구가 많이 진행됐다. 두 번째 연구는 아밀로이드 합성에 관련된 물질이거나 신경보호 물질을 사용하는 것인데 이는 임상이 진행되는 것이 거의 없으며, 첫 번째 연구 또한 최근 3상까지 진행된 2개의 연구가 다 실패로 끝났다. 즉, 알츠하이머병 환자의 두뇌에서 특징적으로 나타나는 베타 아밀로이드 플라크의 생성을 막아 치료를 하는 것인데, 최근 모두 실패로 끝나면서 치료제 개발 가능성은 다시 미궁으로 돌아섰다.
 
알츠하이머병 발병에는 여러 가지 요인이 있는데, 기존 연구의 대부분이 이미 병이 발견되기 10년 전 뇌에 들어 온 아밀로이드에 초점을 맞춘 것이었다면, 이 연구는 BDNF의 발현을 저하시키는 miR-206을 조절하여 BDNF의 기능을 회복시켜 주는 것이다. 즉, miR-206의 제어로 BDNF가 자연 생성되도록 하는 것이다. 주 교수는 “BDNF 를 제어해 치매증상을 더 악화시키는 요인인 miR-206 이 Antagomir-206을 통해 제어되면서 치료제 개발 가능성을 가지게 되었다”며, “Antagomir-206을 주입한 알츠하이머병 마우스에서 시냅스 재생을 통해 인지기능이 회복되는 것을 확인했다”고 밝혔다.
 
2단계 마일스톤을 목표로 진행 중인 연구는 현재 Antagomir-206기반 lead confirmation 및 optimization을 수행하는 단계를 진행 중에 있으며, 이 과정을 통해 최적화된 물질의 in vivo efficacy 와 preliminary toxicity 를 분석한다. 또한 microRNA 조절 알츠하이머병 치료제의 후보주를 도출하고, 전임상 연구에까지 진입하는 것을 목표로 하고 있다.
 
주 교수는 “알츠하이머병 치료를 위한 microRNA 조절 혁신 신약 개발 과제의 가장 큰 경쟁력은 현재 임상에 나와있는 약들이 증상 개선제의 역할에 머물던 것과는 달리 ‘시냅스 재생’이라는 질병조절효과를 가지고 있다는 것”이라며, 혁신형 뇌 질환 치료제라는 차별화 포인트를 강조했다. 또한 그는 “Antagomir가 하는 일이 알츠하이머병 환자에서 높아져 있는 microRNA를 낮추는 것인데, microRNA는 정상적인 상황에서는 아예 소멸시켜 버려도 부작용은 없다는 것이 많은 연구 논문에서 이미 입증된 바 있다”며, 치료제 개발의 성공가능성 또한 높이 평가했다.
 
이 연구가 가지는 경쟁력에서 집중할 부분은 또 있다. 바로 비강 내 투여 (intranasal delivery)이다. 비강 내 투여를 통해 혈액뇌장벽 (Blood-brain barrier) 극복 문제를 해결함은 물론, 주 1회 투여로 복약 편의성까지 높인다는 계획이다.
 
주 교수는 “정맥주사나 피하주사 등 혈액을 통해서는 효과를 뇌까지 들어가게 하는데 한계가 있다. 그러나 코로 주입해서 뇌로 들어가는 약은 이미 승인 과정을 거쳐 시판 중인 몇 가지 약을 통해 임상시험에서 안전성이 입증돼 있다”며, “앞서 연구된 것과 같은 방법으로 비강 내 투여를 위한 독성 및 흡입독성 등을 집중적으로 검사한 뒤, 지금보다 1/100 이나 1/1000의 용량으로도 치료가 가능하도록 하는 것이 목표다”고 말했다.
 

• 인구고령화와 함께 급증할 질환 ‘경고’

서울대병원 신경과 교수로 치료약이 없어 질병 치료에 어려움을 겪는 환자들을 가장 가까이서 지켜 본 주 교수는 자연스럽게 환자에 빨리 적용할 수 있는 원천기술을 확보할 방안을 고심하게 됐고, 그 결과가 microRNA 연구의 시작으로 이어지게 됐다고 했다.

알츠하이머병을 포함한 난치병 치료제의 필요성을 본다면 오늘보다는 내일이, 또 내일보다는 모레가 더 클 수 밖에 없다. 보건복지부는 2012년 치매 유병률을 조사한 결과 65세 이상 노인의 치매 유병률은 9.18%, 환자수는 약 54만1000명(남성 15만6000명, 여성 38만5000명)으로 나타났다고 발표했다. 급속한 고령화로 치매 유병률은 계속 상승해 2030년에 환자 수는 약 127만명, 2050년에는 약 271만명으로 불어 20년마다 약 2배씩 증가할 것으로 추정된다.

최근 유명 국제저널들을 통해서도 ‘2020년이 되면 미국의 알츠하이머병 환자는 암 환자 보다는 당연히 많아질 것이며, 미국 내에 만연해 있는 심장병과 같은 정도의 수준이 되어 미국은 심장병보다 더 많은 사회적 비용을 감당해야 하게 될 것’임을 경고하고 있다. 노년인구의 증가와 함께 급격히 증가하고 있는 알츠하이머병은 환자 자신과 가족, 그리고 의학적·사회적인 측면에서의 다각적인 접근이 강구되어야 할 질환이다.

주 교수는 “치매 뿐 아니라 간질 등 여러 질환에서 치료약이 없는 난치병 환자들에게 도움을 줄 수 있는 방안을 고려하다가 시작하게 된 것이 microRNA 연구다”라며, “알츠하이머병 발병에 핵심인 microRNA 제어를 통한 알츠하이머병 치료를 위한 혁신형 치료제 연구가 퇴행성 신경질환 치료의 새로운 흐름이 될 수 있기를 기대한다”고 밝혔다.
 

서울대병원 외래 및 입원 환자를 대상으로 하는 각종 임상 연구는 물론이고 기초과학 연구에도 많은 노력을 기울이고 있다.

특히 서울대학교병원 임상의학연구소를 적극 활용하여 임상 연구 환자들을 별도로 진료하고 있다. 연구소 내의 실험실을 이용하여 각종 실험 연구를 수행하고 있으며, 원활한 연구를 위하여 수십 명의 연구원, 석사, 박사 학위 연구생이 적극적으로 연구에 참여하고 있다.

현재 수행 중인 기초 연구들로는 각종 뇌졸중 동물 모델을 이용한 신경손상 기전 규명 및 치료제 개발 연구, 배양 세포주를 이용한 근위축성 측색 경화증 및 중증 근무력증의 병태생리 연구, 유전성 신경 질환의 병태 생리 및 조기 진단 연구, 파킨슨 병 및 윌슨씨 병과 같은 퇴행성 신경 질환의 병태 생리 연구 등이 있다. 또한 신경계 질환에 대한 줄기세포 치료의 전임상 실험이 활발히 진행되고 있다.

특히 동물 모델링에서는 독보적이라는 평가다. 신경계 질환 동물 모델링에 있어서는 만드는 것은 물론 활용, 평가까지 다양한 방면에서 경쟁력을 갖추고 있다.