혈액의 응고를 지연시켜 혈전 형성을 억제하는 약물인 항응고제. 고령인구의 증가, 다양한 사회적 영향 등으로 인해 2019년 전 세계 항응고제 시장은 3.5조원에 육박할 것으로 예측되고 있다.
 
시장의 확대가 예고된 가운데 항응고제 개발 동향 및 시장의 판도는 어떻게 변화될까?
기존 약물들의 단점을 보완한 개발이 꾸준히 진행되어 왔으나, 여전히 출혈위험과 혈전 억제효과 사이의 이상적인 균형점을 찾지 못해 사용에 제한이 따르는 것이 사실이다.
최근에는 Factor Xa 억제제가 새로운 항응고제 개발의 타깃으로 대두되고 있으며, 일부 Factor Xa 억제제들은 적응증에 따라 이미 승인을 받은 상태다. 
 
 
치명적 부작용 극복?…Best-in-class 경쟁력 극대화
 
항응고제의 치명적 부작용인 출혈을 최소화 한 약이 개발된다면 3.5조원의 항응고제 시장의 눈길을 단번에 사로잡을 수 있을 것이다.
항응고제의 약효는 유지하되 출혈의 위험을 최소화하는 치료제 개발에 나선 녹십자의 행보가 눈길을 끄는 이유이다.
 
경구 복용이 가능한 직접적인 Factor Xa 억제제인 GCC-4401C를 개발하고 있는 녹십자는 현재 임상 1상 연구에서 우수한 안전성을 보여주고 있다. 이는 GCC-4401C는 비타민 K 길항제(VKAs) 대비 편리한 경구제의 장점을 가지며, 와파린과의 비교 임상에서도 그 효능을 입증하였다. 이같이 동등한 약효를 유지하면서 감소된 출혈 위험과 신장 의존적이지 않은 배출 경로, 다른 약물 및 음식물과의 독립성, 투약 주기 등 경쟁약물 대비 주목할 만한 경쟁력을 보여주고 있다. 
 
■ 같은 효능, 출혈 위험 1.5~2배 감소
 
첫 번째로 주목할 경쟁력은 이미 개발된 Factor Xa 억제제들에 비해 유사한 효능을 가지면서도 안전성 측면에서는 더 우수한 제제로 평가되고 있다는 것이다.
건강한 남성 피험자에서 GCC-4401C의 단회 투여에 대한 안전성 및 내약성을 확인하기 위한 제1a상 임상시험이 무작위배정, 이중맹검, 위약 대조, 단회 증량 투여 디자인으로 최근 미국에서 진행되었다. 2.5mg에서 80mg까지 용량을 증량하며 6개의 군에 48명의 건강한 남성 피험자를 시험한 결과, 특별한 이상반응 없이 좋은 내약성을 보였고, 2.5mg에서 80mg까지 투여 용량이 증가함에 따라 혈장 내 농도가 비례하여 증가하였다. 약동학적 변수들 역시 혈장 내 GCC-4401C 농도와 통계적으로 상관관계가 있음이 확인되다.
 
이 같은 약효 확인과 아울러 GCC-4401C는 항응고제의 가장 큰 문제점으로 지적되고 있는 출혈의 위험을 낮추는 데에 집중된 연구를 진행하고 있다. 이와 관련, 녹십자는 동물실험에서의 긍정적인 결과를 얻었으며, 이를 임상에서도 동일한 효과로 입증하기 위한 연구를 진행할 계획이다.
 
연구책임자인 최순규 녹십자 종합연구소 이사(사진)는 “실제로 최근의 동물실험 결과 GCC-4401C는 유사한 구조를 가진 경쟁약물 보다 1.5~2배의 출혈 감소 효과를 보이는 것으로 나타났으며, 적은 간독성 등 안전성 측면에서의 우수성이 확인되었다”고 밝혔다.
 
■ 신장 의존성 낮춘 배출경로
 
두 번째로 주목할 경쟁력은 약물 배출 경로다. 약물의 농도 증가로 출혈이 생겼을 때 결국 가장 중요한 것은 빠른 배출 경로. 고령의 환자가 많이 복용하는 항응고제의 특성상 배출 경로가 신장인 것과 대장인 것의 차이는 또 다른 경쟁력이 된다.
실제로 활성상태의 1/3이 신장을 통해 배설되는 것으로 알려져 있는 경쟁약물의 경우, 대사과정에서 소변으로의 배출 의존도가 높아 소변으로 배출이 원활하지 못하면 복용량을 줄일 수밖에 없는 한계를 가지고 있다. 즉, 고령인구가 대부분인 환자에서 주된 배출 경로가 소변이 아니라면 이 또한 큰 경쟁력이 되는 것이다.
 
최 이사는 “경쟁약물의 경우, 대사를 거치지 않고 소변으로 나오는 활성상태의 약물이 약 30% 정도로 알려져 있는데 GCC-4401C는 추가 연구가 필요하긴 하지만 제1a 임상시험에서 10% 이하의 소변 배출이 확인되어 신장이 아닌 다른 배출 경로 가능성을 높였다. 향후 생체이용율과 활성 상태의 배출 경로 등에 대한 연구를 통해 경쟁력을 파악해 나갈 예정”이라고 설명했다.
 
■ 타 약물 및 음식물 간의 독립성
 
세 번째로는 타 약물과의 독립성이다. 간에서 분해되거나 배출될 때에 CYP3A4와 P-gp substrate에 의한 대사를 거치기 때문에 이를 억제하는 약물과의 상호작용을 고려해야 한다. 실제로 경쟁약물의 경우, 간에서 CYP3A4와 P-gp substrate에 의한 대사를 거치기 때문에 이를 억제하는 다른 약물과의 상호작용을 고려하여 투약을 해야 한다. 그러나 GCC-4401C의 경우, In vitro 연구에서 이에 대한 독립성이 확인되었다. 타 약물과의 상호작용 부분에서의 독립성으로 GCC-4401C 과제는 다양한 약물을 복용하고 있는 경우가 많은 고령환자에서의 경쟁력 또한 기대할 수 있게 되었다.
 
이와 관련 최 이사는 “경쟁약물들이 타 약물은 물론 음식물 섭취에도 영향을 받는 것과 달리 GCC-4401C는 In vitro 연구에서 큰 영향이 없음을 확인하여, 향후 이와 관련한 실험들로 경쟁력을 높여 나갈 계획”이라고 밝혔다.
 
■ 1일 1회 투여에 적합한 반감기
 
마지막으로 네 번째 경쟁력은 투약주기이다.
임상결과에서 나타난 약동력학 결과는 GCC-4401C가 1일 1회 투여와 상응하는 반감기를 가지고 있음을 보여주었고, 혈액응고 효능이 농도 의존적으로 잘 나타나 향후 환자투여 시 용량 선정에 용이한 장점을 잘 보여주었다. 또한, GCC-4401C는 좋은 수용성을 가지고 있기 때문에, 경구 및 iv 제제 모두의 개발을 위한 잠재성이 있는 것으로 판단되고 있다.
 
최 이사는 “앞서 언급된 네 가지 경쟁력은 기존 약물들과의 중요한 차별화 포인트”라고 강조하며, “고령 환자 대상의 처방이 많은 부분을 차지하는 것을 고려한다면, 출혈 가능성을 낮춘다는 점과 타 약물과 독립적으로 복용 가능하다는 점 등은 현재의 미충족 의학적 수요에 부합하는 경쟁력이 된다”고 자신했다.
 
 
최고의 라이센스 전략으로 글로벌 신약 가능성 높인다
 
현재 GCC-4401C 과제는 제1a상 임상시험의 안전성을 바탕으로 건강한 남성 피험자들에서 반복 투여에 대한 안전성, 내약성, 약력학 및 약동학적 특징을 확인하는 제1b상 임상시험을 2013년~2014년 미국에서 글로벌 CRO와 함께 진행하고 있다. 이후에는 정맥혈전색전증(venous thromboembolism; VTE) 환자에서의 후속 임상시험을 통해 GCC-4401C 경구투여의 적절한 용량 및 용법을 확인할 계획이다.
 
조목할 것은 녹십자는 이 같이 성공적인 연구 수행과 동시에 글로벌 라이센스 아웃 전략 수립에도 적극적인 행보를 보이고 있다. 2020년 출시를 목표로 하고 있는 녹십자는 국내 임상은 물론 글로벌 임상, 현 상태에서의 라이센스 아웃 전략까지 모든 가능성을 열어 두고 현실적이고도 가장 효율적인 방안 마련에 나선 것이다.
 
최 이사는 “내년 7월 범부처신약개발사업단 지원 연구를 완료하고 난 후의 계획에 대해 종합연구소와 의학본부, 개발본부가 함께 가장 좋은 임상 툴에 대한 효과적인 방안을 논의 중에 있다”고 밝혔다.
 
최 이사에 따르면 GCC-4401C 연구가 조기에 글로벌 라이센스 아웃 전략을 수립할 수 있었던 데에는 사업단의 적극적이고 유연한 지원 시스템의 역할이 컷다고 했다. 과제 수행 중에 신장 제거율에 대한 제1a 임상시험 결과가 예상보다 더 좋게 나왔고, 이에 대한 경쟁력을 알릴 수 있는 데이터 수집을 위한 연구 계획 변경 승인을 요청해 승인을 받게 되었다는 것이다.
 
최 이사는 “현재의 글로벌 라이센스 아웃 전략 구성에는 사업단의 역할이 컸다”며, “GCC-4401C 과제 수행 중 신장 제거율이 10% 정도 밖에 안된다는 것이 확인되었고, 이에 대한 연구 데이터를 만들기 위해 연구 계획 변경을 요청하데 됐다”고 설명했다. 그는 “사업단의 연구 변경 승인은 경쟁약물 대비 경쟁성 확보라는 중요한 의미이자, 이 연구의 라이센스 아웃 전략에서도 아주 중요한 요인이 되었다”며, “과제 성격에 맞도록 사업단의 적절한 이해와 유동적 지원은 과제 성공에 큰 밑거름이 될 것”이라고 강조했다.
 
경쟁사들이 한 것과 똑같이 임상을 진행하면 많은 비용과 시간이 소요되는 상황에서 녹십자는 이를 최소화하면서 효과적인 라이센스 아웃을 위한 준비를 위해 고민하고 있다. 최 이사는 “현 상태에서 라이센스 아웃을 하기 위한 충분한 전략을 수립 및 반영하기 위한 방안과 자체적으로 임상 2상을 진행하면서 라이센스 아웃을 하는 가능성을 모두 열어 둔 채 고민하고 있다”고 밝혔다.

 
 
'KDDF, 라이센스 아웃 전략의 적극적인 조력자 되어 달라'
 

“기업들이 새로운 전략을 세우고자 했을 때 자문을 해줄 수 있는 곳이 필요하다. 임상시험에 대한 컨설팅이 아니라 개발 전략에 대한 컨설팅을 제공할 전문기관 및 시스템이 구축되어야 한다.
결국 국내 많은 회사들이 글로벌 라이센스 아웃을 목표로 한다고 한다면, 이와 관련해 실제로 도움을 줄 수 있는 일을 범부처신약개발사업단에서 해줬으면 좋겠다.
직접적인 지원이든 연결고리 역할이든 성공적인 전략 수립에 사업단이 적극적인 역할을 해주기를 기대한다.”