이상지질혈증 치료 한계, Unmet Medical Need와 대면하다

세계보건기구 (WHO)가 발표하는 ‘세계 10대 사망원인’의 1위로 손꼽히는 심혈관계질환 (Cardiovascular disease, CVD).
전 세계적으로 2008년 1,730만 명이 심혈관계질환으로 사망했으며, 2030년에는 사망률이 2,360만 명에 이를 것으로 예측되고 있다.
심혈관질환은 국내에서도 주요 사망원인이다. 2011년 국내 사망통계에 의하면 암이 제일의 사망 질환이지만 이는 단일질환이 아니고, 상당부분의 뇌혈관질환과 심혈관질환은 발생하는 부위가 다를 뿐 병리기전이 같다는 것을 고려하면, 사실상 사망질환 1위는 심혈관계질환이다. 서구화된 식생활과 생활환경 등의 변화로 인하여 한국인에서의 이상지질혈증 (Dyslipidemia)과 이와 연관된 심혈관계 질환의 이환율은 매우 높은 상태이며, 사망의 가장 주된 원인이기도 하다.

심혈관계질환의 위험인자 중 이상지질혈증의 위험도가 약 50%로 이상지질혈증만 잘 치료하면 전체 심혈관계 질환의 50%는 예방 가능하다. 이상지질혈증 치료의 일차목표는 높아진 저밀도단백질 콜레스테롤 (Low-Density Lipoprotein cholesterol, 이하 LDL-c)을 조절하는 것이다. 하지만 LDL-c 를 조절하는 스타틴계 약물 관련 임상시험을 분석한 결과, 적극적인 치료에도 불구하고 평균 30%의 환자만 심혈관계질환 발병율이 감소하였고, 나머지 70%의 환자는 LDL-c를 최대로 낮추어도 심환계질환 위험에 노출되어 있었다. 이후 LDL-c 수치가 충분히 낮은 상태에서 고밀도지단백 콜레스테롤 (High-Density Lipoprotein cholesterol, 이하 HDL-c) 수치가 높아지면 심혈관계질환 발병율을 더 감소시킬 수 있다는 연구결과가 나왔고, 이에 LDL-c는 떨어뜨리고, HDL-c는 높이는 신개념 치료제의 필요성이 강력히 대두되었다.
 
종근당 효종연구소, 신개념 이상지질혈증 치료제 연구 박차
 
이같은 미충족 의학적 수요를 채우기 위해 세계 유수의 제약사들은 LDL-c 를 떨어뜨리는 것것과 동시에 HDL-c를 함께 높이는 신개념 이상지질혈증 치료제 연구에 박차를 가하고 있다. 이와 관련 당당히 경쟁에 뛰어든 국내 제약사에서도 연구가 순항하고 있어 눈길을 끈다.
 
종근당 효종연구소 김윤태 박사(사진) 주도로 연구되고 있는 ‘CETP 억제제 CKD-519의 이상지질혈증 치료제 개발’이 그것이다. 이는 지난해 3월 범부처신약개발사업단 지원과제로 선정되었다. 

CETP 억제제는 혈중에 있는 CETP만 절제하기 때문에 독성 등 조직 위험이 최소화 된 화합물이다. 이와 관련해서 다국적제약사의 경우 이미 임상단계의 연구를 진행하고 있다. 김 박사는 “현재는 LDL-c를 떨어뜨리는 스타틴계 약물 치료법이 이상지질혈증 환자에게 할 수 있는 가장 효과적인 치료법이다. 그러나 이 치료법으로는 모든 사람이 이익을 보지 못한다. 상당수의 환자는 LDL-c는 떨어뜨리고, HDL-c는 높이는 CETP 억제제를 필요로 한다”고 연구의 필요성을 강조했다. 이어 “아직은 CETP 억제제의 이점에 대해 논란이 있지만 기전의 효과에 대한 증명이 계속 진행 중인 상태이고, 연구를 진행하고 있는 다국적제약사의 임상이 잘 진행된다면 많은 이상지질혈증 환자들에게 CETP 억제제는 대안이 될 수 있다”고 설명했다.
 
김 박사팀이 연구하고 있는 CKD-519는 HDL-c를 높이는 것 뿐 아니라 그로 인해 파생될 수 있는 이점에 대한 연구도 지속하고 있다. 그 예로 콜레스테롤이 쌓여 혈관이 부어있던 토끼에서 동맥경화가 상당히 줄어있는 것을 확인해 연구진들이 고무된 상태이고, 또 하나는 햄스터에서 콜레스테롤이 배설기관으로 빠져나가는 것을 확인하는 실험을 진행, 경쟁사의 약물보다 배출량이 더 많은 것을 확인했다. 김 박사는 “현재까지 CETP 억제제는 혈관 위험은 낮추나 배설에서 큰 영향이 없을 것으로 간주되었는데 CKD-519의 경우, 배출 시간을 늘려 관찰했더니 배출량 또한 증가되는 것을 밝혀냈다”고 강조했다. 72시간 경과 시에 가장 많은 양을 배출시킨 경쟁약물과 달리 CKD-519은 168시간까지 봤을 때 더 많은 양이 배출되었다는 것. 이는 장기 복용해야 하는 약물의 경우, 경쟁력을 가늠하는 주요 척도가 된다.
 
사업단의 지원을 받아 비임상 단계의 연구를 진행하고 있는 이 과제는 현재 실질적인 전임상 연구를 모두 마친 상태로, 독성에 대한 안전성 등 대부분의 실험 조건이 만족되었다. 김 박사는 “화합물은 스터디 완료만을 남겨둔 상황으로, 기준 처방과 개선 처방 모두에 대한 연구를 진행하고 있다”고 설명했다. 현재 김 박사팀은 2월 말 IND 제출을 목표로 연구를 진행하고 있으며, 당초 계획보다 일찍 연구를 성공리에 종료하는 것은 물론, 곧바로 임상 1상 연구를 진행할 수 있도록 속도를 내고 있다.
 
CKD-519 연구는 First-in-Class 는 아니다. 그럼에도 과제의 경쟁력을 인정받고 있는 이유는 이상지질혈증 치료 시장의 막강한 규모에 있다. 2011년을 기준으로 이상지질혈증 치료제 세계시장 규모는 38.4조 원, 국내도 5,718억 원에 달했다. 2020년까지는 시장 규모가 지속적으로 증가할 것으로 예측되고 있으며, 특히 현재 시장 매출의 70% 이상을 스타틴계 약물이 차지하고 있는 것을 고려한다면, 이를 대체할 수 있는 신개념 치료제로 주목받고 있는 CETP 억제제 개발은 Fast Follower 에게도 세계 이목이 집중되고 있다.
 
이에 전문가들은 Fast Follower 로 시장에 진입하는 것으로도 충분히 경쟁력을 가질 수 있을 것으로 판단하고 있다. 실제로 본 연구를 진행하고 있는 김 박사팀은 늦어도 2022년도 출시를 목표로, 2018년 글로벌 라이센싱 아웃을 계획하고 연구를 진행하고 있다. 김 박사는 “앞서 연구를 진행하고 있는 다국적제약사의 임상 진행 현황을 주시하고 있다. 1만 명에서 3만 명까지 대규모 임상을 진행하고 있는 과제들의 결과가 좋으면, 본 과제도 2상 임상 후, 라이센싱 아웃을 보고 있다”고 밝혔다.
 
특히 연구소에서는 최근 글로벌 신약개발을 목표로 진행하고 있는 본 과제에 대해 국내만을 대상으로 매출 프로젝션을 한 결과, 첫해 75억 원을 시작으로 최대 300억 원 정도의 매출이 예상돼 기대를 높이고 있다.
 
동양인이 서양인보다 HDL-c 더 낮다(?) … 맞춤형 글로벌라이센싱 전략 찾아
 
연구단계부터 다양한 라이센스 아웃 전략을 고려하고 있는 최근 트랜드에 맞게 김 박사팀 또한 글로벌제약사들과 수차례 미팅을 해 왔다. 그 과정에서 약효에서의 경쟁력은 더욱 확신할 수 있었다고 말했다. 그는 “글로벌 제약사와의 미팅을 진행하다보면 경쟁약물 대비 CKD-519가 약효 부분에 있어 경쟁력이 있다는 것에 대해서는 이견이 없었다”면서 “이제는 시간싸움이다”라고 자신했다. 또한 동양인이 서양인보다 HDL-c가 낮은 경우가 많다는 것도 또하나의 라이센싱 전략이 될 것으로 기대되고 있다. 김 박사는 “동양이 더 좋은 시장이 될 것으로 기대하고 있다. 라이센싱 아웃 전략을 세울 때 중국을 포함한 아시아를 대상으로 한 맞춤형 라이센싱 아웃 전략을 고려하고 있다”며, '임상 1상 이후 실질적인 라이센스 아웃 논의를 더 적극적으로 진행할 것”이라고 설명했다.
 
'종근당 효종연구소, 향후 10년을 향한 준비 시작됐다'
 
최근 효종연구소는 과제탐색을 위한 전담팀을 구성하고 생화학 뿐 아니라 국제적기법의 생물물리학적 분석을 통해 HIT 화합물을 도출하기 위한 설비투자에만 20억 원을 투자했다.
 
이와 관련 김 박사는 “대형제약사에 비해 인력 측면에서 규모가 크지는 않지만 ‘선택과 집중’이라는 모토로 향후 10년을 위한 준비를 시작했다”고 밝혔다.
연구소는 FIC와 BIC 두 가지로 나뉜 연구를 중점 진행할 계획이다. First-in-Class 연구의 경우, 한 타겟으로 다양한 질환을 치료할 수 있는 일명 ‘플랫폼 타겟’을 가지고 진행하는 연구이다. 화합물은 한 타겟에 대해 만들지만 암, 면역, 신경질환 등에 대한 치료제 개발로도 갈수 있는 물질을 가지고 연구하는 것이다. 또한 Best-In-Class 연구는 CKD-519 와 같이 이미 임상에서 어느 정도 poc가 된 타겟을 대상으로 Fast Follower 로 가는 전략으로, 대사 및 심혈관질환, 당뇨 등을 타겟으로 주력하고 있다.
김 박사는 “종근당은 혁신형 신약을 만들기 위한 노력을 많이 하고 있다. 특정 분야에 집중해 종근당 만의 경쟁력은 갖춰 나갈 것이다”고 강조했다.

 

사업단에 바란다.
 
연구를 수행하다 보면 발생할 수 있는 추가 연구 및 대체 연구 등에 대한 보다 유연한 지원을 요청하고 싶다. 연구 내용을 대체할 수 있는 경우는 대체할 수 있도록 유연성을 발휘해 달라.