왜 항체치료제인가?
 
특정 부위만 공격하는 특성을 가진 항체. 이는 부작용이라는 벽에 부딪혀 있는 치료제 시장에서 항체가 주목받는 이유이다.
한국인 사망 원인 1위의 질병 암. 암 치료는 통상 외과적 수술, 방사선 치료 및 화합물 약물치료 (Chemotherapy) 등으로 이뤄진다. 그러나 이러한 전통적인 방식의 치료법은 종양세포 외에 건강한 세포에까지 영향을 미쳐 상당한 부작용을 유발시켜 온 것이 현실이다. 표적치료제를 만들 수 있는 항체치료제 시장은 이같이 암, 류마티스 관절염 등 기존 치료법에 의한 부작용 등으로 치료적 한계가 있는 질환들에 대해 항체치료제가 효과적인 대안으로 제시되며 빠른 성장세를 보이고 있다.
 
실제로 항체의약품은 2008~2014년까지 연평균 성장률이 전체의약품시장의 성장률에 비하여 매우 높은 성장율을 보이고 있다 (08~14년 CAGR: 항체의약품 10.3%(257억$), 전체의약품 1.1%(364억$)). 2014년에는 전체의약품시장에서 항체의약품이 TOP 10 의약품에서 1위를 포함해 5품목까지 등재될 것으로 예상되는 등 세계의약품시장의 성장을 견인하고 있다 (Datamonitor: Monoclonal Antibody - 2009 Update).
 
국내 의약품시장에서도 항체의약품은 2007년 338.6억 원에 이어, 2008년에는 568.7억 원의 매출을 달성하였고, 2007년 대비 2008년에는 67.95%의 매우 높은 시장성장을 나타내고 있다. 또한 2004년~2008년간의 연평균 성장율이 58.1%의 높은 성장을 보이고 있고 국내에서의 항체의약품이 성장기에 있음을 고려할 때, 향후 연평균 약 40%의 성장이 예상되어지며, 이에 따라 2010년에 약 1,325억 원, 2014년에는 4,720억 원 규모의 성장이 전망됐다. 
 
Unmet Medical Needs 큰 교모세포종과 항체치료제의 만남
 
원발성 뇌종양 (primary brain tumor)의 60%를 차지하는 신경교종 (Glioma)은 현재까지도 방사선 치료 외엔 특별한 치료법이 없는 악성 종양이다. 그 중에서도 가장 악성으로 분류되는 교모세포종 (Gliobalstoma)은 다른 암과 비교하여, 방사선 및 항암제 치료에 대한 저항성이 매우 높아 첫 진단으로부터 생존기간이 평균 14개월에 불과한 예후가 극히 불량한 난치암이다.
 
교모세포종은 미국에서 약 10만 명당 3명 정도 발생하고 있으며, 이는 타 종양에 비해 상대적으로 드문 것이라 할 수 있다. 그러나 평균 발생연령이 62세라는 점과 전 세계적으로 평균 수명이 계속 증가하는 추세라는 점을 고려해볼 때, 환자 수는 계속적으로 증가할 것으로 예상된다.
 
교모세포종의 표준치료법은 외과적 수술 이후 방사선 처리 (surgical resection to the extent that is safely feasible, followed by radiotherapy)를 하는 것이다. 그러나 혈관 장벽이 있어 약물의 전달이 쉽지 않고, 상대적으로 뇌신경 생물학에 대한 이해의 부족 때문에 최근 30년간의 진단 및 치료법의 발전에도 불구하고 교모세포종은 불치의 병으로 남아있다. 이를 치료할 새로운 개념의 치료법 개발이 절실한 실정이다. 교모세포종 치료의 Unmet Medical Needs는 ▲ 새로운 종류의 targeting 치료제 개발 ▲ Temozolomide 내성군에서 효과를 나타내는 치료제 개발 ▲ 각기 다른 임상양상을 보이는 환자군에 대한 맞춤 치료법의 개발이다. 
 
넘을 수 없는 부작용의 벽? “가능성 있다”
 
치료제 개발에 난항을 겪고 있는 교모세포종. 새로운 치료제 개발이 되고 있지만 환자들의 평균 생존기간은 여전히 14개월에 머물고 있다. 특히 이마저도 발현양상에 따라 치료에 반응을 보이는 환자군과 내성을 보이는 환자군으로 나뉘는 등의 한계가 지적되고 있다. 이 외에도 기존의 치료제에서 발견된 치명적인 부작용도 이 질환의 치료제 개발에서 넘지 못하고 있는 벽이다.
 
국내에서 이러한 교모세포종을 타겟으로 항체치료제 연구를 수행 중인 곳이 있다.
파멥신은 현재 범부처신약개발사업단 지원을 받아 교모세포종을 타겟으로 항체치료제 연구인 ‘신규 항암 항체치료제 Tanibirumab의 임상 2상 완료’ 연구를 진행하고 있다.
 
파멥신 이원섭 연구소장(사진)은 “표적치료제는 환자 개개인의 특성에 따라 약을 처방하는 환자 맞춤형 치료제로 사용될 수 있는데, 항체를 이용한 종양 표적 치료제는 환자맞춤형 치료제로 가장 적합한 치료제라 할 수 있다”고 설명했다.
 
Tanibirumab은 종양 혈관 (tumor vasculature)의 VEGFR-2/KDR을 표적으로 하는 IgG1 아형의 완전인간 단일클론항체이다. 이는 신생혈관형성 관련 신호전달 기작을 저해함으로써 종양의 성장과 전이를 억제하는 신생혈관형성 억제제이다. 마우스 질환모델을 활용한 비임상 효능실험 결과, 해당 항체는 VEGF를 표적으로 하는 경쟁약물A에 비해서 우수 (뇌암, 유방암, 유방암 전이)하거나 동등(폐암)한 효능을 나타냈다. 특히 경쟁약물A는 VEGF-A를 표적으로 하여, 해당 물질이 VEGFR-2/KDR에 결합하는 것을 저해하는 인간화 항체인데, VEGF-A는 VEGFR-1 및 VEGFR-2 모두에 결합 가능하다. VEGF-A를 봉쇄하는 것은 VEGFR-1 및 VEGFR-2를 통해 전달되는 신호기작을 일시에 못쓰게 만드는 것으로, 이러한 전략은 VEGFR-1의 체내 면역력 강화 기능마저 마비시키는 결과를 초래할 수 있다. 더욱이 VEGF-A는 heparin binding domain을 보유하고 있어 암세포 주위의 VEGFR-1/VEGFR-2 이외에 체내 세포표면에 만연한 heparin에도 결합할 가능성이 있는 것이다. 이 경우 위장관 출혈, 혈압 상승 등 치명적인 부작용을 유발할 수 있다.
 
이 소장은 “경쟁약물의 사례로 볼 때, 신생혈관형성에 관여하는 주요 인자인 VEGFR-2/KDR만을 특이적으로 저해한다면 이 같은 논란에서 자유로울 수 있다는 것이고, Tanibirumab은 바로 그러한 항체이다”고 소개했다. 특히 그는 “Tanibirumab은 미국에서 뇌종양에 대하여 1차 치료제로 사용되고 있는 경쟁약물A에 비하여 매 실험디자인마다 우수한 효능을 나타내는 것으로 확인되었으며, 특히 CPT-11과 같은 small molecule 병용요법이나 환자 유래 뇌종양 질환모델에서도 Tanibirumab이 경쟁약물A에 비해 우수한 효능을 지니는 것으로 나타난 것은 그러한 가능성을 한층 높여주고 있다”고 부연했다. 뇌종양 orthotopic 모델에서 나온 비임상 연구결과는 Tanibirumab이 뇌종양에 대한 잠재적 신약이 될 가능성을 시사하고 있다는 것이다.
 
또 다른 경쟁약물에서의 비교 우위도 Tanibirumab의 경쟁력으로 지목되고 있다. Tanibirumab은 VEGFR-2/KDR을 표적으로 개발되고 있는 항체들 가운데 유일하게 설치류에 대한 이종간교차반응성 (cross-species cross reactivity)을 보유하고 있다. 실제로 경쟁약물B는 임상 진행 중인 항체치료제로써, 설치류 유래 VEGFR-2에 대한 교차반응성이 없는 것으로 알려져 있기 때문에 동물모델에서의 in vivo 효능 데이터가 존재하지 않는다. 반면에 Tanibirumab은 설치류 유래 VEGFR-2에 대한 교차반응성을 나타내기 때문에 in vivo 효능 데이터를 얻을 수 있으며, translational research가 가능하므로 최적의 적응증 탐색이 가능하다는 비교우위가 있다.
 
이에 대해 이 소장은 “Tanibirumab은 여타 다른 경쟁제품과는 달리 설치류 유래 VEGFR-2에 대하여 이종간 교차반응성을 지니므로 다양한 종양 모델에 대한 in vivo 효능평가가 가능하여, 추후 임상에 적용할 적응증 선정에 있어서도 리스크를 줄일 수 있다는 강점이 있다”고 설명했다.
 
현재 연구는 항암 항체신약으로써 Tanibirumab의 비임상 in vitro/in vivo 분석 결과와 마우스 및 Cyno 원숭이에서의 PK/독성 결과 그리고 CMC 데이터 등 임상1상에서 약물의 안전성 및 내약성을 확인하고 있으며, 이후 재발성 뇌암 (교모세포종, Glioblastoma, GBM) 환자를 대상으로 한 Tanibirumab의 임상2a상 시험에서 안전성 및 내약성을 평가할 예정이다.
 
이 연구소장은 “기존 약물 대비 효과가 좋은 것은 물론, 임상 1상에서 치명적인 부작용도 나타나지 않는 등 충분히 의미있는 결과를 얻었다”면서, “여러 가지 리스크가 있지만 그럼에도 불구하고 해볼만 하다고 생각하는 이유는 유의미한 연구결과와 함께 대상기술의 적응증이 희귀암이기에 Tanibirumab이 국내에서 임상2상을 성공리에 마친다면 fast track으로 신약승인이 가능하므로 조기에 시장에 내놓을 수 있다는 점”이라고 말했다.
 
현재 파멥신이 가장 집중하고 있는 부분은 임상2상 디자인이다. 뇌종양 같은 경우 뇌 쪽으로 가야 하기 때문에 혈뇌장벽(Blood-brain barrier : BBB)을 투과할 수 있는 약물전달체가 제일 중요하다. 이를 위해 용량부터, 투여 주기, 환자 리쿠르트 기준 등을 조정하는 것 중요하다. 이 소장은 “동물실험을 통해 KDR과 관련해 발현된 경우 효과가 좋았다. 다양한 변수가 있을 수 있지만 최대의 효과를 입증할 수 있는 디자인으로 임상 2상 연구를 구성하기 위한 노력을 기울이고 있다”고 강조했다.
 
더욱이 Tanibirumab은 신생혈관형성 억제제의 특성에 따라 이론적으로는 모든 고형암에 범용적 적용이 가능해 적응증 확대를 모색하는 옵션이 풍부하다는 장점을 가지고 있다. 또한 암 이외에 신생혈관형성으로 인해 발현되는 다양한 질환에도 확대 적용할 수 있을 것으로 기대를 모으고 있다.  


“이제 시작이다”
 
파멥신은 Tanibirumab 외에도 이중표적항체 연구에도 주력하고 있다. 이중표적항체의 핵심은 표적하는 것을 어떻게 디자인하는 것인가이다.
이미 글로벌 제약사들에서도 많은 연구가 이뤄지고 있는 이중표적항체 연구는 플랫폼이 다양하다. 하이브리드 식으로 반반의 비중으로 표적을 하는 경우도 있고, 2 in 1으로 하나가 두 개를 동시에 잡는 것도 있을 수 있다. 후자의 경우 많은 도스를 필요로 하고, 그렇기에 부작용이 수반될 가능성 또한 높아질 수 있다. 파멥신에서 주목하고 있는 물질은 두 가지를 따로 표적하되, 그 비율을 적절하게 차등화 시켰다.
 
이 소장은 “하나는 굉장히 높고 나머지는 주변을 서치하면서 두 개를 블록 할 수 있는 물질로 연구를 진행하고 있다”면서, “그 또한 유의미한 성과를 거두고 있는 만큼 조만간 좋은 성과를 보일 수 있을 것으로 기대하고 있다”고 밝혔다.
 
사업단에 바란다
 
“범부처전주기신약개발사업 과제의 월 단위의 모니터링이 연구자 입장에서는 적당한 긴장감을 유발한다는 측면에서 좋은 것 같다. 연구를 수행하던 중에 처음 계획 단계에서는 예상하지 못했던 시험이 필요한 경우도 있고, 그에 따라 연구기간이 늘어야 하는 경우도 있었다. 이에 실제로 연구기간 변경 등 사업단과 협의하게 여러 변수에 유연하게 대처해 나가고 있다. 다만 중간에 연구를 추가적으로 하고 싶을 때, 더 적극적으로 가능성을 열어두면 좋겠다.”