가장 대표적 혈액 종양 중 하나인 다발 골수종. 골수에서 항체를 생산하는 백혈구의 한 종류인 형질세포가 비정상적으로 증식하고 골수로 침윤하여 면역장애, 조혈장애 및 신장장애를 유발하는 질환으로, 주로 골수에서 발생하나 여러 장기에 형질세포 종양의 형태로 나타날 수 있으며, 뼈를 침윤하는 특징으로 인해 척추의 통증이나 골절을 유발한다.
 
미국에서 혈액 종양 중 두 번째로 높은 발병률을 보이는 다발 골수종의 국내 발병률은 과거 100,000명당 1명으로 서양에 비해 매우 낮은 것으로 알려져 있었으나, 최근 들어 발생률과 사망률이 모두 급격하게 증가되는 추세이다. 지난 2014년에 미국에서 약 2만4천명이 새로 발병하였으며, 데이터모니터에 따르면 세계적으로 2018년에는 신규환자 발생이 6만명을 넘어서고, 2030년에는 8만명이 넘을 것으로 예상하고 있다. 치료제 시장은 현재 약 50억불 규모이며, 2020년에는 80억불 이상으로 성장할 것으로 예상된다.
 
사회 구조와 밀접한 관련이 있는 것으로 분석되는 다발 골수종치료에 있어 가장 큰 문제점은 완치율이 매우 저조하다는 것이다. 표준 치료법이 많은 다발 골수종 환자에서 우수한 반응률을 보임에도 불구하고 전체 다발 골수종 환자 중 약 70% 이상이 5년 이내에 사망한다. 다발 골수종 환자들 중 약 60%가 일차 치료 후 짧게는 6개월 이내에 대부분 재발되는데, 재발성 환자에 대한 치료제 개발이 난항을 겪고 있는데 따른 것. 재발성 다발 골수종 환자를 위한 치료제 개발이 시급하다.
 
[β-catenin 억제 기전…기존 대비 단독/병용 효과 월등]
다발 골수종에 주로 쓰이는 치료제는 벨케이드와 레블리미드 등의 병용이지만, 이들 약물 치료는 반응율이 낮을 뿐만 아니라 재발률이 높아서, 새로운 약제에 대한 수요가 크다. 최근에 키프롤리스 등의 약제도 시판되었으나, 정상의 조혈세포에 대한 독성이 심한 것으로 알려지고 있다. 따라서 차세대 다발 골수종 치료제는 ▶기존 약제 대비 높은 반응율을 가진 약물이면서 ▶부작용이 적고, ▶재발된 다발 골수종 환자의 치료를 위해 표준 치료제들과 상승 효과를 갖는 신약 개발이 필요하다.
 
범부처신약개발사업단의 지원을 받아 JW중외제약(주)에서 수행 중인 ‘재발성 다발 골수종 환자에서 CWP291의 임상 1상 연구’는 이같은 미충족 의학적 수요를 저격한 연구 과제이다. 다발 골수종 세포의 증식과 성장에 중요한 기전으로 알려진 β-catenin을 억제하여 재발성 다발 골수종에서 표준 치료제와의 우수한 상승 치료 효과를 노리는 것이다.
 
2000년대에 들어 다발 골수종 치료제로 벨케이드, 레블리미드, 키프롤리스 등이 임상에서의 우수한 항암 효능 입증을 통해 신속 허가되었으며, 다발 골수종 환자의 치료법 및 환자의 생존률을 크게 개선시켰으나, 새로운 약물들의 작용 기전 및 물성에 기인한 여러 가지 심각한 부작용들 때문에 고령 환자의 비율이 높은 다발 골수종에서 적용에 제약이 있는 상황이다.
 
본 과제의 책임연구자인 최정은 상무는 “다발 골수종과 관련해서는 새롭게 개발된 치료제들도 결국 2차 재발 또는 불응성을 높은 빈도로 유도시키는 한계를 드러내고 있다”면서, “2차, 3차 재발 및 새로운 치료제에 불응하는 다발 골수종 환자에게 효과적인 치료제 개발이 필요하다”고 설명했다.
 
JW중외제약은 CWP291의 강력한 β-catenin 억제 기전을 통해 확인된 다발 골수종 모델에서의 비임상 항암 효능 결과를 토대로, 한국과 미국에서 재발 또는 성/불응성인 다발 골수종 환자를 대상으로 하는 다국적 임상 연구를 진행하고 있다.
최 상무는 “이미 선행 실험을 통해 재발성/불응성 다발 골수종에서 높게 발현되는 β-catenin 을 CWP291이 효과적으로 억제함으로써 단독으로도 우수한 in vitro, in vivo 항암 효능을 보였고, 표준 치료제들과의 병용 투여에서도 뛰어난 상승 효과가 있음을 확인했다”고 했다. 이어 “기존의 급성 골수성 백혈병 임상 1상 시험에서 얻어진 안전성 결과를 보면, CWP291은 조혈세포 독성이 없어 매우 유리한 장점이 있다. 따라서, 기존 약물들이 모두 재발율이 높고 아직 반응율 측면에서 시장의 필요를 만족시키지 못하고 있는 상황에서 향후 예상되는 경쟁약물인 키프롤리스 등에 충분한 경쟁력이 있다”며 글로벌 신약으로의 성공 가능성을 강조했다.
 
현재 본 연구는 재발성/불응성 다발 골수종 환자에서의 CWP291의 안전성과 내약성, PK, 효능을 조사하기 위한 임상 1상 시험 진행을 위해 2014년 7월 FDA IND 승인과 2015년 2월 MFDS IND 승인을 획득, 연구를 진행 중이다.
최 상무는 “강력한 β-catenin 억제 효과를 갖는 First-in-Class 연구로 경쟁약물 대비 가장 빠른 연구 개발 단계에 있다”며, 앞서 한국과 미국에서 동시에 진행된 급성 골수성 백혈병 임상 1상 시험을 통해 얻은 결과를 토대로 다발 골수종 임상 1상 시험의 초기 시작 용량을 설정하는 등 향후의 개발 속도에 있어서도 자신감을 보였다.
 
실제 급성 골수성 백혈병을 타겟한 연구로 시작된 본 연구는 급성 골수성 백혈병에 대한 임상 1상의 중간 결과, 재발환자에서 단독 투여만으로도 효과가 있음이 나타났고, 인체에서의 안전성도 우수한 것으로 나타나, 기존 약물과 병용을 통해 추가적인 독성 발현 없이 시너지 효과를 낼 수 있을 것으로 보이며, 이에 따른 개발 속도에서도 경쟁력을 가질 것으로 기대된다. 아울러 본 연구는 β-catenin 과발현에 따라 약물 저항성을 갖는 다양한 고형암으로의 적응증 확장 가능성을 가지고 있으며, 강력한 특허 권리 및 독점 기간 확보 등이 글로벌 경쟁력으로 손꼽히며, 기대를 모으고 있다.
 
[급성 골수성 백혈병/다발 골수종 연구 시너지로 글로벌 기술이전] 
현재 JW중외제약은 한국과 미국에서 주요 KOL과 다국가 입상을 진행하고 있으며, 또한 다양한 기초연구도 함께 진행하며 외연을 확대해 가고 있다. 현재 급성 골수성 백혈병 임상 1상을 통하여 충분한 안전성을 확보하였으며, 향후 연구를 통해 약효에 있어 경쟁력을 더욱 구축해 나갈 계획이다.
 
실제 JW중외제약은 최근 미국 시카고에서 열린 제 51차 미국임상종양학회(ASCO)에서 CWP291의 임상 1상 중간결과를 발표해 이목을 집중시켰다. 최 상무는 “이번 ASCO 2015에서 임상 1상 중간 결과를 발표하였는데 많은 연구자들과 업계 관계자들의 관심을 받았다”면서, “임상 1상에서 안전성은 물론 재발환자에서 단독으로도 효과가 있었다는 점에서 큰 관심을 받았다”고 했다.
 
그는 “이번 미국임상종양학회 발표를 기점으로 글로벌 제약사와의 기술이전을 적극적으로 추진할 계획”이라면서, “빠르면 내년 경 공동개발 혹은 기술이전의 성과가 나올 수 있을 것”이라고 기대했다.
 
[사업단에 바란다]
범부처신약개발사업단은 연구 단계의 제한이 없고 과제의 특성에 맞게 마일스톤이나 연구비 설정이 가능한 특성이 있다. 또한, 수시 지원이 가능하여 각 신약개발 과제 필요에 맞게, 시기적인 제한 없이 과제를 추진할 수 있다는 강점이 있다. 이에 본 과제도 비임상 연구와 임상 연구를 지속적으로 진행할 수 있었다.
개선되어야 할 점은, 진행과제 운영에 있어 연구항목이나 연구비 등의 잦은 변경에 대한 절차가 간소화 되었으면 하는 것이다. 프로세스를 조금 간소화 한다면 연구를 진행하는데 도움이 될 것으로 기대한다.