• 2017년 7월 문재인 정부는 첫 번째 복지공약 실현으로 “치매국가책임제”를 발표했습니다. 이로써 치매는 최초로 정부 주도하의 적극적 관리가 진행되는 질환으로 선정되었고, 이는 치매가 단순한 질환이 아닌 사회 전반에 막대한 영향을 끼치는 부담 요소로 인식되었음을 시사합니다.

치매의 약 70%를 차지하는 알츠하이머병은 고령화 사회 진입과 더불어 유병률이 급격히 증가하고 있지만, 아직까지 근본적인 치료제는 없습니다. 현재 전세계적으로 허가 및 사용되고 있는 치매 치료제는 단 4종류로서 기억력 유지 목적의 아세틸콜린 조절 기전 약물이 유일하며, 이 또한 질환 진행 환자에게는 큰 효과가 없는 것이 현재 상황입니다.

알츠하이머병 발병 기전은 명확히 알려져 있지 않고, 다만 현재까지 아밀로이드 가설과 타우 가설을 기반으로 신약 개발이 진행되고 있습니다. 그러나 2000년에서 2012년 사이 개발 진행된 413개의 신약 중 임상시험을 마치고 FDA 허가를 받은 약물은 ‘나멘다(memantine)’ 단 1건이고, 이 또한 뇌세포를 진정시키는 기전으로 효과 자체의 한계는 아직도 명확합니다. 더불어, 최근 일라이릴리와 머크가 각각 개발하고 있던 아밀로이드 가설 기반 신약의 임상시험이 실패하면서 아밀로이드 베타를 원인물질로써 겨냥하던 시도들이 계속 실패를 거듭하고 있습니다.

그럼에도 불구하고 아직 근본적인 치료제가 없는 알츠하이머병 치료제 개발은 다국적 제약사를 중심으로 계속되고 있으며, 전세계적으로 항암제 다음으로 가장 활발하게 연구 개발이 진행되고 있는 영역입니다. 

뉴라클사이언스는 본 연구과제를 통하여 기존 가설과는 전혀 다른 접근방식으로 원천기술 기반의 알츠하이머병 치료제 개발을 진행하고 있으며, 2020년 임상시험 진입을 목표로 하고 있습니다.

[뉴라클사이언스 김봉철 대표]

• 2010년 이후 항암제 개발 방향은 표적치료제에서 종양세포 주변부 면역 세포를 대상으로 하는 면역항암제로 패러다임이 전환되고 있습니다. 최근 알츠하이머병을 비롯한 퇴행성 뇌질환에서도 신경세포 주변부 환경의 중요성이 부각되고 있습니다.

최근까지 개발 진행중이던 대부분의 알츠하이머병 치료제의 실패 원인은 환자의 뇌에 축적되어 있는 독성 베타 아밀로이드 제거를 함에도 불구하고, 이미 망가진 신경세포의 보호는 되지 않음에 있습니다. 잇따른 실패의 대안으로 2-3년 전부터 신경계 주변부 환경을 개선하고 신경-신경 또는 신경-혈관 간의 연결을 원활히 할 수 있는 기전의 중요성이 대두되며 신경계 질환 치료제 개발의 새로운 방향으로 제시되고 있습니다. 하지만, 신경세포 주변을 형성하는 다양한 신경교세포들의 기능이 아직까지도 명확히 규명되지 않아서 실질적인 개발 진행은 초기 단계에 있습니다.

본 과제를 수행중인 뉴라클사이언스의 원천기술은 신경교증식증 조절을 통한 손상된 신경세포 내 형성되는 신경교흉터(Glial scar) 생성 억제를 타겟으로 하고 있습니다. 신경세포의 손상 부위에는 염증반응이 주변 조직으로 퍼지는 것을 막는 효율적인 방어체계로 신경교흉터가 생성되는데, 질환이 진행되면서 흉터 부위가 확장되고 손상된 신경세포가 사멸됩니다. 뉴라클사이언스의 신규 치료제는 손상 부위의 신경교흉터 생성 억제 및 제거를 통한 신경세포 주변부를 리모델링하는 것을 주요 기전으로, 기존 개발 전략의 한계를 극복하고 나아가 손상된 신경세포 보호를 통한 알츠하이머병의 근본적 치료제로의 역할을 할 수 있을 것으로 기대하고 있습니다.

• 알츠하이머 치료제 개발은 오랜 개발 기간과 낮은 성공 확률에도 불구하고, 높은 시장성과 잠재력 때문에 다국적 제약사부터 스타트업 회사까지 많은 제약사가 관심을 두고 연구 진행 중입니다. 특히 2017년 이벨류에이트파마 보고서에 따르면 현재 알츠하이머 치료제로 개발, 임상3상을 진행하고 있는 바이오젠의 아두카누맙(Aducanumab)이 가장 유망한 신약개발 프로젝트로 선정될 만큼 시장에서의 가치는 매우 높습니다. 다만 최근 5년간 임상시험을 진행중인 약물들은 크게 아밀로이드베타와 타우 단백질을 타깃으로 하는 파이프라인 비중이 높고, 신경보호 목적의 약물은 아직까지 임상시험을 진행하고 있는 것은 없습니다.

다만, 알츠하이머병 외에 다양한 질환의 신경계 질환 치료제를 개발하는 회사들 중에 신경계 주변부 및 손상의 보호를 목적으로 개발하고 있는 회사들이 조금씩 늘어나고 있지만, 아직 초기 연구단계에 머물러 있습니다.

• 주관기관 뉴라클사이언스에서 진행하고 있는 “신경교흉터 형성 억제 기전의 알츠하이머병 항체신약 개발” 과제는 2016년 8월부터 시작된 Lead generation 단계 과제로써 2018년 1월 종료를 목표로 진행 중 입니다.

현재 “신경교흉터 생성”과 관련이 있는 타겟 단백질 중화 항체를 다양한 방법으로 스크리닝을 진행하였고, 이를 통하여 발굴된 항체 클론들에 대해서 신경교흉터 생성 억제 효능을 in-vitro & in-vivo 효과를 확인, 각 클론군의 효능 검증을 진행, 선별하였습니다. 이어서 선별된 항체에 대해 알츠하이머병을 비롯한 동물모델에서의 항체 효능 검증 및 발굴 항체의 기본적 물성 분석을 진행하여 본 과제를 통하여 효능이 검증된 최종 리드 및 백업 항체를 도출했습니다.

항체치료제 개발은 초기 연구단계와 개발단계로 나누어지며, 뉴라클사이언스는 본 과제를 통하여 기본적 연구단계를 수행, 개발단계 진입을 수월하게 할 수 있는 만반의 준비를 목표로 하고 있습니다.

• 본 “신경교흉터 형성 억제 기전의 알츠하이머병 항체신약 개발” 과제는 전체 신약 개발 과정에서 초기 단계에 위치하고 있고, 실제 치료제로 개발되기 까지 아직 많은 여정이 남아 있습니다. 그러나 항체최적화 및 생산공정 개발 – 비임상시험 – 임상시험 까지 진행함에 있어 초기 단계의 명확한 검증 및 후보물질 선정 과정의 중요성은 향후 투입되는 시간과 가치 측면에서 first-in-class 신약 개발의 가장 중요한 과정이라고 할 수 있습니다. 따라서, 본 과제를 통한 후보물질 도출 및 타겟 검증과정은 아직까지 뚜렷한 치료제 개발이 되지 않고 있는 알츠하이머병 정복을 위한 긴 여정의 베이스캠프라고 생각됩니다.

주관기관 뉴라클사이언스는 본 과제를 성공적으로 수행하고, 범부처전주기신약개발사업단의 다음 단계 과제를 통한 실제 항체 치료제의 개발 및 비임상 시험 과정을 진행할 예정입니다. 특히, 최근 임상시험을 진행하고 있는 치매치료제들이 fast-track을 통하여 개발 과정을 진행하고 있기 때문에, 본 치료제 역시 빠른 개발 및 시장 진입이 가능해진 만큼, 한 발 앞선 개발 계획 수립을 통하여 근본적인 치료 효능을 가진 first-in-class 알츠하이머병 치료제를 개발할 수 있도록 할 것입니다.

또한, 신경세포 주변부 리모델링 기전을 통한 다양한 신경계 질환에서의 효능을 확인하여 향후 본 과제를 통하여 발굴된 항체의 가능성을 확인하고, 그 가치를 확보할 계획입니다.

• 본 과제에서는 타겟의 신규성이라는 장점과 함께 지적재산권에 있어서도 타겟에 대한 원천 특허를 확보하였기에 first-in-class 신약 개발에 있어서 상당히 유리한 경쟁력을 가지고 있습니다. 주관기관은 본 과제를 통해 개발하고 있는 원천기술의 가치를 명확히 확보하기 위하여 특허 및 기타 지적재산권 관련 전략을 별도로 수립하고 있습니다. 주관기관의 원천기술은 신경계 질환 치료 기전에서 novel target으로 기술력 자체의 가치는 충분히 높다고 판단되며, 따라서 지적재산권 보호는 신규 물질인 만큼 더욱 중요하다고 판단됩니다. 또한, 다양한 신경계 질환에서의 효능 가능성이 있다고 판단되기 때문에 지속적인 특허권 확보 전략 및 관련 연구를 통한 가치를 재고하여 향후 라이센싱 아웃에서 원천기술의 가치를 충분히 인정받을 수 있도록 할 계획입니다.

• 범부처전주기신약개발사업단 과제는 신약 개발 과정 전체를 포괄할 수 있는 연속성과 타이트한 과제 관리를 통한 효율성의 극대화라는 두 마리 토끼를 잡을 수 있는 좋은 기회라고 생각합니다. 실제 과제 진행에 있어 월별 계획 수립 및 보고 과정은 주관기관 입장에서 상당한 압박감을 받게 됩니다. 하지만, 지난 1년의 과제 기간 동안 주관기관에서는 마일스톤에 따른 지속적 관리를 통하여 계획과 진행상황을 꾸준히 비교, 검토하여 효율적인 개발 과정을 진행할 수 있었습니다.

다만, 전주기 과제인 만큼 단계별 과제 선정에 있어 진행의 연속성(Seamless)을 가질 수 있는 제도 개선이 필요하다고 판단됩니다. 주관 기관 입장에서 각 과제별 연계 과정의 기간 단절은 신약 개발의 중요 포인트인 “속도” 측면에서 막대한 손해가 될 수 있기 때문입니다.