• 본 연구과제는 혈우병 치료제인 지속형 제7형 혈액응고인자의 개발을 목표로 하고 있습니다. 혈우병은 혈액응고인자의 부족으로 출혈이 잘 멎지 않는 유전성 질환으로, 안타깝게도 현재 완치할 수 있는 치료제가 없습니다. 따라서, 지혈을 위해서 매번 혈액응고인자를 정맥 주사해야 하는데, 현재 시장에 출시된 재조합 제7형 혈액응고인자는 Novo Nordisk의 NovoSeven으로 시장 독점적인 지위를 행사하며 고가에 판매되고 있습니다. 이 제7형 혈액응고인자는 반감기가 2시간에 불과하여, 지혈이 될 때까지 여러 번 반복 투여해야 하는 불편이 있습니다.

본 연구과제에서는 당사의 고유 기술인 NexP를 기반으로 하여 체내 반감기가 증가한 지속형 제7형 혈액응고인자를 개발하고 있습니다. NexP 기반의 지속형 제7형 혈액응고인자가 개발되면 여러 번 투여를 받아야하는 환자의 불편이 크게 줄어들 뿐만 아니라, 예방 목적의 치료제로도 사용이 가능하게 되어, 특히 외부 활동이 많은 유소년 혈우병 환자들의 삶의 질을 향상시킬 것으로 기대됩니다.

[알테오젠 바이오연구소 책임연구원]

• 당사의 고유 지속형 기술인 NexP는 alpha-1 antitrypsin을 기반으로 하는데, 이 단백질은 사람의 혈액 내 다량으로 존재하는 단백질로, 높은 안전성을 지니는 것으로 알려져 있습니다. 그리고, DNA 수준에서 타겟 단백질과 융합시키기 때문에 PEGylation과 같이 별도의 접합 공정 및 정제 공정이 필요하지 않아, 생산성이 높고 상대적으로 균일한 단백질을 얻을 수 있는 장점이 있습니다. NexP 융합의 경우, Fc 융합 방식의 낮은 발현율과 세포 독성 문제도 피할 수 있습니다. NexP에 대한 항체 발생 가능성도 낮은 것으로 보고되어, 면역원성 우려도 낮습니다.

경쟁 제품에 비해 NexP 기반 제7형 혈액응고인자가 가지는 장점은 크게 두 가지로, 첫째는 best-in-class 체내 지속성입니다. 동물 모델에서 경쟁 제품 대비 가장 높은 체내 지속성을 보여 주었고, 개발 완료 시 임상에서 더욱 우수한 지속성을 보여줄 것으로 기대합니다. 두 번째는 우수한 생산성입니다. 재조합 제7형 혈액응고인자는 다른 단백질 의약품에 비해 발현양이 낮은 것으로 알려져 있는데, NexP 기반의 제7형 혈액응고인자는 발현양과 정제 공정 개발을 통해 우수한 생산성을 보여 주고 있습니다. 향후 개발을 통해 생체 효능을 확고히 입증한다면, 성공 가능성이 매우 높다고 판단됩니다.

• Novo Nordisk, Bayer 등의 대형 제약사에서 mutation, glycopegylation 방법들을 사용하여 지속형 제7형 혈액응고인자 개발을 시도하였지만, 임상 2,3상에서 중화항체 발생 등의 이유로 실패하였습니다. 현재는 CSL Behring에서 albumin fusion 제품으로 임상 2/3 상 진행 중이고, OPKO Health에서 short peptide fusion 제품으로 임상 1/2 상 진행 중입니다.

• 본 연구과제는 선도물질 최적화를 목표로 시작되었습니다. NexP 기반의 지속형 제7형 혈액응고인자 개발을 위해, 후보 클론 선별을 통해 세포주를 확보하였고, 높은 발현양과 품질을 가지는 단백질 생산을 위해, 배양 공정의 생산 배지 최적화와 2 L 리액터 공정 최적화를 진행 중입니다. 정제 공정 개발로는, 소규모 정제 및 2 L 정제 공정 개발을 진행 중이며, 제7형 혈액응고인자의 활성화 반응 공정의 최적화를 동시에 진행 중입니다. 동물 모델을 사용한 NexP 기반 지속형 제7형 혈액응고인자의 PK 및 효력 시험을 위해 현재 기초 시험을 수행 중이며, 이 결과를 활용하여 연구 진행 속도를 높일 계획입니다.

• NexP 기술의 우수성을 바탕으로 하여, 지속형 제7형 혈액응고인자의 동물 모델 지속성 및 효력을 확인하고, 기초 독성 시험이 마무리되면 높은 경쟁력을 가질 것으로 판단됩니다. 본 연구 과제의 연구 결과는 제7형 혈액응고인자 이외에도 제8형, 제9형 혈액응고인자의 지속형 단백질 개발에도 손쉽게 적용될 것으로 예상되며, 혈우병 이외의 다른 적응증에도 확대 가능할 것으로 판단됩니다.

앞서 언급한 바와 같이, 기존 재조합 제7형 혈액응고인자인 NovoSeven 대비 우월한 생체 지속성과 더불어 높은 생산성은 경쟁자 대비 차별되는 경쟁력입니다. 기존 기술의 문제점인 면역원성, 생산 과정의 복잡성들을 극복한 best-in-class 제품인 NexP 기반 지속형 제7형 혈액응고인자의 개발이 완료되면, 고가의 NovoSeven을 대체하여 환자의 삶의 질을 크게 향상시킬 것으로 자신합니다.

• 먼저, 과제 심사과정에서 여러 심사위원 분들의 전문적인 지적이 인상 깊었습니다. 협약 과정에서도 사업단 팀장 및 전문위원 분들의 상세하고 적절한 조언을 바탕으로 타당한 마일스톤을 설정할 수 있었습니다. 이를 통해, 단순히 과제의 관리만이 아니라, 과제의 성공을 위해 사업단에서 적극 참여하고 있다는 점을 느꼈습니다. 앞으로도 중소 벤처기업의 신약 개발이 성공할 수 있도록, 과제 운영 상 필요한 변경 사항에 대해서 더욱 적극적이고 유연한 대응을 해 주시면 감사하겠습니다.