•(연구배경) 자가면역질환은 특정 항체 치료제만으로는 반응하지 않는 환자 군이 늘 존재 합니다. 이는 자가면역질환의 상당 부분이 여러 cytokine의 상호 작용에 의해 악화되며 지속적인 손상 및 기억의 결과이기 때문입니다. 또한 항체 치료제의 초기 치료의 성공은 진행성 자가면역질환을 막을 수 있어 그 중요성이 강조되고 있습니다. 단일 표적 보다는 이중 표적을 하는 치료제가 뛰어난 효능과 환자 편의를 제공할 수 있는 장점을 갖기에 개발이 요구되어 왔습니다. 이중 표적 항체는 치료의 반응률 뿐만 아니라 초기치료에서 완치로 이끄는데 뛰어난 효과를 보일 것으로 기대됩니다. 서로 다른 작용 기전을 가지는 cytokine을 동시에 저해 하는 것이 복잡한 성격의 자가면역질환, 특히 류마티스성질환에 효과적일 것입니다. 여러 cytokine 중 TNF-α는 염증의 개시 및 지속적인 염증 반응에 있어서 innate immune response, Th1 response의 산물이며, IL-17은 자가염증에 중요한 Th17 response의 산물입니다. 본 과제를 통해 개발 중인 YBL-004는 TNF-α와 IL-17을 동시에 저해하는 이중 항체입니다.

전략적으로 강직성 척추염(ankylosing spondylitis)에서 임상적인 유효성과 안전성을 확보하여 적응증을 획득하고 이를 바탕으로 다양한 전략을 통해 건선성 관절염과 다른 자가면역질환에 대해 적응증을 획득하고자 합니다. 강직성 척추염에서는 TNF-α 저해제에 대한 효능이 50%이하입니다. 최근 들어 IL-17A 억제제로는 처음으로 강직성 척추염의 FDA 승인을 받았는데 20%의 증상개선효과를 보이는 환자가 60%이나 이는 낮은 수준의 개선 효과이고 여전히 반응하지 않는 환자도 40%나 존재합니다. 또한, 다른 치료제에서도 뛰어난 효과가 관찰되지 않아 효능이 뛰어난 치료제의 개발이 절실한 상황입니다.

[와이바이오로직스 조영규 연구소장, 이진실 주임, 전은영 대리, 윤재봉 과장]

• (과제 경쟁력) YBL-004는 당사의 인간항체 라이브러리인 Ymax-ABL로부터 도출되었습니다. IL-17은 family를 구성하여 6종의 IL-17A~F가 존재하는데, YBL-004는 주요 질병 유발 인자로 알려진 IL-17A에만 결합하는 높은 특이성과 친화력을 갖도록 설계되었습니다. 경쟁물질 중 하나인 Cosentyx와 IL-17A에 대한 중화능 비교 연구에서 상대적 우위의 중화능을 확인하였습니다. 경쟁물질인 Humira나 Cosentyx와 같은 단일 타깃 항체들은 TNF-α와 IL-17의 상호작용에 의해 발생되는 염증성 cytokine을 완전히 차단하는데 기능적인 한계가 있습니다. YBL-004는 이러한 기능적 한계를 뛰어넘는 이중항체로서 TNF-α와 IL-17의 상호작용을 차단하여 염증성 cytokine을 완전히 차단시키는 물질입니다. 또한 일반 단일 클론의 항체와 같이 높은 생산성을 유지하고 있어 공정개발에 용이하도록 설계되었습니다. 당사의 이중항체는 작용 기작이 확실히 증명된 TNF-α 및 IL-17을 타깃하고 있어, 약물로서의 가치가 기대되는 물질입니다.

• (최신 연구 흐름) Humira를 대표로 TNF-α 억제제는 전통적인 자가면역 질환의 생물학적 제제였으며, 최근 들어 IL-17 억제제인 Cosentyx와 Taltz는 TNF-α 억제제보다 높은 치료효과를 보이는 건선을 시작으로 강직성 척추염, 건선성 관절염으로 적응증을 확장해 나가고 있는 형세입니다. 향후 치료적 효과가 높을 것으로 기대되는 TNF-α 및 IL-17에 대한 이중항체의 접근은 Abbvie에서 가장 먼저 시작하여, DVD-Ig형태인 ABT-122로 류마티스관절염에 대한 임상2상을 진행했으며, 다음으로 임상 1상을 Eli Lilly가 진행하였습니다. 또한 TNF-α와 IL-6 저해를 동시에 저해할 수 있는 이중항체도 초기 개발 연구 단계에 있습니다.

• 본 연구과제는 GLP 비임상 시험 진입 의사 결정을 위한 세포주 개발을 포함한 초기 공정개발 및 이중항체의 단회 안전성, 유효성 및 약동력학 연구를 위하여 수행되고 있습니다. 현재 YBL-004의 고발현 단일 클론 세포주를 선별 중에 있으며, 최적 배양 및 품질 조건을 도출하기 위하여 5리터 규모의 배양공정을 개발 중입니다. 이와 함께 5 L 규모 배양액을 이용한 정제공정을 확립하고 있으며, Lot Release Test에 대한 분석항목 및 Specification에 반영을 위한 분석법 개발을 진행 중입니다. Non-GLP 단회 안전성 및 약동력학연구 결과를 도출하여 향후 개발의 GLP 비임상 시험에 활용하고자 준비 중에 있습니다.

• (기대성과 및 활용방안) 본 과제 수행을 통해 GLP 시험을 준비할 수 있는 토대가 만들어지고 추가 연구를 통해 안전성 유효성 결과들을 축적할 예정입니다. 이를 토대로 임상에서의 효능을 확인하고자 합니다. 비임상 시험이 끝나는 시점부터 기술이전 논의를 본격화하여 임상 2상 이전에 기술이전을 완료 하였으면 합니다.

• (라이센싱 아웃을 위한 경쟁자 대비 차별점) 본 과제를 통한 세포주 개발 및 초기 공정 개발이 확립되면 전임상 준비를 완료하고, 2019년 내 IND Filing을 목표로 개발을 진행 중에 있습니다. TNF-α 억제제에 대한 Non-responder 환자군은 Th17세포 및 IL-17의 증가가 발생되고 있어 TNF-α와 IL-17 이중 억제의 필요성은 임상학적인 결과에서도 유의합니다. 확실한 작용 기작이 있는 만큼 개발 속도는 빠르게 진행될 것이라 생각됩니다.

YBL-004는 TNF-α와 IL-17에 대한 치료효과가 더 클 것으로 보이는 강직성 척추염의 임상을 1차 목표로 하고 있습니다. 앞으로의 과제 개발에서 중요한 점은 대상 환자를 어떻게 구분하여 치료의 반응성이 높은 군의 바이오마크를 확보 할 수 있는 가입니다. 앞으로 임상에서 중요한 부분으로 다루어지게 될 것이며 라이센싱 아웃에서 중요한 역할을 할 것으로 생각합니다. 이중항체를 통해 향상된 치료효과와 환자 편의성 제공, 타깃의 명확한 기작, YBL-004의 확실한 효과, 치료대상군의 명확한 segmentaion을 바탕으로 자가면역질환으로 고생하시는 분들에게 도움이 되었으면 합니다.

• 협약이 타과제와 달리 꼼꼼한 사전 작업을 통해 이루어지는 것이 인상적입니다. 세부적인 타임라인 및 예산 설정을 담당 PM과 하게 되는데 PM들은 과제에 대한 이해도가 높습니다. 또한 협약 후에도 월단위로 과제를 챙깁니다. 물론 사업에 따라 진척상황을 더 자주 챙기거나 담당 PM이 있는 사업들도 있지만 그 내용에 있어서는 KDDF 사업단이 최고라 보입니다. 이는 연구 사업단이 나가야 하는 방향을 지시하고 있다고 생각합니다. 지속적인 노력을 기울여 주셨으면 합니다. 과제의 성공적인 진행과 기술이전가속화를 위해 성심성의껏 노력을 기울여 주시고 기회와 컨설팅을 제공하는 것에 대해 감사를 드리고 싶습니다.