•(연구배경) 국내 폐암 환자의 사망률은 전체 암종 중 사망률 1위를 차지하지만 적절한 치료법의 개발은 미비한 실정으로 폐암 치료를 위한 효과적인 표적치료제의 개발이 절실한 실정입니다. 폐암에서는 VEGF의 발현이 매우 높으며, 이는 결국 종양 조직 내의 신생혈관 형성을 촉진시킬 뿐 아니라 암세포의 증식과 전이를 유도하는 원인이 됩니다.

또한 암세포는 종양 내에서 면역 억제 환경을 조성하여 면역체계를 교묘히 피해가는 기전이 매우 발달되어 있습니다. 그러므로 1)VEGF를 차단하여 폐암에서의 혈관 신생 및 암세포 증식과 전이를 억제하고 2)면역증진인자를 통해 종양의 면역원성 부여를 통해, 면역 감시 체계에 폐암 세포를 노출시켜 항종양 면역반응을 유도하는 것이 효과적인 폐암 치료에 있어 매우 중요합니다.

이러한 배경 하에 한양대학교 유전자치료 연구팀은 IL-12와 shVEGF를 동시에 발현하는 Oncolytic adenovirus를 개발하고 있습니다.

• (과제 경쟁력) 본 과제를 통해 개발하고 있는 폐암 표적 복합 유전자 치료제는 바이러스의 복제가 종양 선택적으로 이루어지고, 바이러스의 활발한 증식에 의해 감염된 암세포를 죽이고 세포 밖으로 나온 Progeny 바이러스가 주변 암세포에 2차, 3차 감염을 유도하여 정상세포에 대한 독성이나 부작용 없이 암세포 선택적인 표적치료가 가능한 장점이 있습니다.

치료유전자의 측면에서 살펴보면, 폐암 표적 복합 유전자 치료제 자체가 면역증진유전자 (IL-12)를 발현함으로써 종양 내 면역억제환경을 극복(TGF-β의 발현 및 기능 억제, CD8+ T 세포의 활성화)할 수 있어서 항암면역반응을 상승적으로 유도할 수 있습니다. 또한 폐암의 진행과 예후에 중요한 지표인 VEGF의 발현을 억제할 수 있는 shVEGF가 삽입된 아데노바이러스 치료제는 효과적으로 VEGF의 발현을 감소시키며, 신생혈관의 생성을 억제할 수 있어서 종양의 성장과 재발 및 전이를 억제하게 됩니다.

뿐만 아니라, shVEGF를 면역유전자와 융합치료를 할 경우, 면역억제환경을 개선하며 T세포의 성숙, 증식 및 활성을 증가시키고 항종양 면역반응을 극대화함으로써 종양의 치료효과를 향상시켜 종양의 재발 및 전이를 막을 수 있습니다.

한편, 바이러스 복제 뿐 아니라 바이러스에 탑재된 치료유전자의 발현도 암세포 특이적으로 조절이 가능하므로 유전자의 비특이적 발현에 의한 예상치 못한 정상세포 독성 부문의 우려를 줄일 수 있습니다. 나아가 현재 암환자에게 투여되고 있는 면역 체크포인트 차단제와 병용 투여한다면, 폐암 표적화 항암 아데노바이러스에 의해서, 종양 내에 억제되어 있는 면역 환경을 극복할 수 있어, 보다 상승적인 항암효과를 기대할 수 있습니다.

• (최신 연구 흐름) 1990년대 이후 급속도로 발전한 유전자 치료제 연구는 2017년 기준 12종류의 유전자 치료제가 전 세계적으로 상품화되며 꾸준히 성장하고 있습니다. 세계적 제약회사인 Amgen에서 임상3상을 진행한 종양살상 바이러스 기반의 유전자 치료제 (Imlygic)가 미국(2015년), 유럽(2015년), 호주(2016년)에서 시판을 허가받아 상용화되었고, 2017년 8월과 10월에도 Novartis와 Kite의 CAR-T 세포 기반 유전자 치료제인 Kymriah와 Yescarta가 미국 FDA 허가를 취득하였습니다. 이렇듯 최근, 유전자 치료제를 상용화하는 시도가 급격히 증가하는 추세로 글로벌 대형 제약회사의 직접투자, 개발된 기술에 대한 인수합병 및 기술 이전 등이 활발하게 진행되고 있어 미래 의약품으로써의 유전자치료제 시장은 무서운 속도로 확장 및 성장하고 있습니다.

그러므로 <폐암 표적 복합 유전자 치료제 후보물질 발굴>연구가 성공적으로 이루어져 First in class 물질로써 개발된다면 최근 급속도록 성장하고 있는 유전자 치료제시장에서 높은 시장 점유율을 차지하며 시장을 선점할 가능성이 매우 높습니다.

 ▲ 한양대학교 유전자 치료 연구실

• 저희 연구팀이 수행하고 있는 <폐암 표적 복합 유전자 치료제 후보물질 발굴>과제는 지난 2017년 5월 개시되었으며 현재는 종양 선택성을 가지는 재조합 프로모터의 최적화 및 후보물질 제작, 생산을 위한 연구를 계획대로 잘 진행하고 있습니다. 뿐만 아니라 다양한 폐암 종양 모델을 동시에 구축하고 있으며 이를 이용하여 후보물질의 효율성과 안전성을 확인하기 위한 연구를 계획하고 있습니다.

• (기대성과 및 활용방안) 아직은 성장 단계로 기술 격차가 크지 않은 유전자 치료제 개발 연구는 국제적 경쟁력을 갖기가 용이합니다. 그러므로 저희 연구진은 본 과제의 성공을 통해 국내 바이오산업의 자본과 의욕을 고취시키고, 막대한 세계 시장으로 진출할 수 있는 현실적 기회를 얻게 될 것으로 기대하고 있습니다. 특히 본 과제의 성공은 기존의 선진국 주도형 신약개발의 흐름에서 벗어나 100% 국내 기술 중심의 신산업을 유도할 수 있고, 그에 따른 고용 창출 및 경제적 파급효과가 매우 클 것으로 예상됩니다.

또한 세계시장에서 진보적 위치를 점유함으로써 과학기술개발 영역의 국제적 위상확보 및 인간 중심적 기술의 발전과 혁신을 이루기 위한 핵심적인 역할도 수행할 수 있을 것으로 기대됩니다.

• (라이센싱 아웃을 위한 경쟁자 대비 차별점) 기존치료제는 한 가지 암 발생 기전을 표적으로 하는 치료제로서 개발되었으나, 본 연구를 통해 개발하는 폐암 표적 복합 유전자 치료제는 암세포의 Survival signaling, 전이와 침윤에 관련된 신호 전달 체계, 종양 미세 환경의 Immune response를 동시에 표적하는 것이 가능한 획기적인 방식으로, 치료효과 및 안전성 면에서 글로벌 R&D pipeline에 있는 다양한 형태의 경쟁 물질 대비 우위에 있다고 판단됩니다.

•대학에서 연구를 하다 보면 아무래도 과제를 실용화시키는 측면에서 적절한 인프라를 구축하고 있지 못해 한계를 느낄 때가 있습니다. 우리 연구팀이 범부처 과제를 수행한지 이제 5개월이 되었습니다. 짧은 연구기간이었지만 사업단으로부터 과제의 진행상황을 세심하게 관리 받고 있으며, 다방면으로 과제의 실용화를 위해 유용한 제안과 기회를 제공 받고 있어, 신약개발을 성공적으로 이루어 가는데 실제적인 도움이 되고 있습니다. 앞으로도 많은 연구자가 범부처신약개발사업을 통해 신약을 개발하고 이를 바탕으로 국가의 체질을 든든히 할 수 있는 기반을 마련할 수 있게 되기를 기대합니다. 감사합니다.