•(연구배경) B형 간염바이러스(Hepatitis B virus, HBV)는 1960년대 Blumberg 박사에 의해 최초로 발견되었습니다. 감염은 대부분 수혈, 성 접촉, 산도감염 등에 의해 일어납니다. WHO에 의하면 전 세계적으로 약 4억 이상의 인구가 감염된 상태이며, 매년 약 3천만 명 정도가 새롭게 감염되고 이 중 약 140만 명이 B형 간염 바이러스로 인해 매해 사망하기 때문에 인류에 가장 많은 폐해를 주는 바이러스 중의 하나로 알려져 있습니다. HBV에 감염되면 만성간염, 간경화, 간암 등의 간질환이 발생할 수 있고, 심하면 바이러스성 간질환으로 사망에 이르게 됩니다.

우리나라 HBV 감염자 수는 약 300만 명으로 추산되며, 서양인보다는 아시아·아프리카에 많이 감염되어 있다고 보고됩니다. 이처럼 HBV는 치명적인 바이러스임에도 불구하고 아직까지 개발된 완치제가 없으며 라미부딘, 아데포비어, 클레부딘, 엔테카비어, 테노포비어 등의 약제가 임상에 쓰이고 있지만, 이들은 복용할 때만 바이러스가 줄어들기 때문에 평생 복용이 원칙이며 완전히 체내에서 바이러스를 없애는 완치제가 아닙니다. 따라서 HBV의 완치제를 개발하기 위해서는 바이러스의 씨앗에 해당하는 cccDNA를 조절해야 하나 지금 사용 중인 약제들은 모두 일시적인 억제제에 불과하여 근본적인 치료가 이루어지지 못합니다. 따라서 본 연구를 통해 cccDNA (covalently closed circular DNA)를 조절하는 HBV 완치제를 개발하고자하는 것이 저희 연구진의 최종 목표입니다.

 ▲ 건국대학교 연구 현장(과제책임자 : 김균환)

• (과제 경쟁력) 현재 사용 중인 모든 B형 간염 치료제는 바이러스의 씨앗에 해당하는 cccDNA나 이로부터 합성되는 RNA 생성은 전혀 저해하지 못하고 RNA에서 DNA 복제(reverse-transcription)만을 저해하므로 사실상 근본 치료가 불가능합니다. 따라서 잔존 RNA나 바이러스 단백질에 의한 만성간염이 지속될 수 있습니다. 이에 저희 연구진은 HBV를 근본적으로 치료하기 위해 cccDNA를 타겟으로 하는 새로운 기전에 기초한 B형 간염 치료제 후보물질을 개발하고자 합니다. 만성 B형 간염 환자를 치료할 수 있을 뿐만 아니라, 동시에 이와 비슷한 기전을 통하여 다른 바이러스 질병치료에도 활용도가 높을 것으로 판단됩니다.

• (최신 연구 흐름) 현재 해외 글로벌 제약회사나 대학 등의 연구실에서 개발 중인 대표적인 HBV 치료제들은 다음과 같습니다. HBV 치료제에는 기존 약제들의 타겟인 바이러스의 중합효소 (RT, reverse-transcriptase)를 저해하는 nucleoside analogue 제제가 있습니다. 그리고 최근 들어 바이러스의 캡시드 형성을 저해함으로써 바이러스의 복제를 막는 소위 capsid protein inhibotor (Cp inhibitor)가 가장 활발하게 연구되고 있습니다. 또한, 최근에 바이러스의 entry에 관여하는 receptor가 밝혀짐에 따라 이를 저해하는 약물들의 개발도 많이 시도되고 있습니다. 이 분야의 가장 오래 연구된 약물은 현재 임상 2상 중인 Myrcludex입니다. 이 외에도 바이러스의 여러 antigen들의 생성을 막아 인체의 면역기능을 회복시켜 주기 위해 siRNA 또는 antisense 기반의 약물들이 개발되고 있습니다.

HBV의 완전한 치료를 위한 전 세계적인 노력의 일환으로 2016년, 글로벌 기초 연구자, 임상가 및 제약회사 중심의 HBV 완치를 위한 ICE-HBV (International Coalition to Eliminate HBV) 프로젝트가 발족되어 활발히 연구를 진행하고 있습니다.

• 저희 연구진은 본 과제 수행을 통해 발굴한 선도물질을 치료제로 개발하기 위하여 선도물질 최적화, In vivo 효능검사 및 설치류 독성 검사를 목표로 하고 있습니다. 참여기업인 에이엠 사이언스(주)와 공동으로 과제를 진행하고 있으며, 해당 연구는 마일스톤 일정에 따라 순조롭게 진행되고 있습니다.

최근 선도물질의 최적화 및 후보 선별이 마무리되어 최종 2종을 확보하였으며, 간암 세포주 및 인체로부터 직접 분리한 primary human hepatocyte (인간 간세포)들에서도 효능을 검증했습니다. 현재 마우스에서 효과적인 투약경로 및 용량을 설정하기 위한 In vivo 실험을 실시하고 있으며, 곧 독성실험도 진행할 예정입니다. 최종적으로는 인간화 간 마우스 (humanized liver mouse)에 후보 물질을 투약하여, in vivo 효능 및 독성 등을 연구할 계획입니다.

• (기대성과 및 활용방안) 현재 사용 중인 6개의 HBV 치료제는 바이러스 생활사의 후반부를 저해하기 때문에 근본적으로 완치가 불가능한 약제들입니다. 따라서 본 연구가 성공적으로 이루어질 경우 최초로 HBV의 완치가 가능한 치료제를 개발할 수 있을 것으로 기대합니다. 현재 cccDNA를 타겟으로 하는 치료제의 개발 사례는 없으므로 본 연구를 통해 first-in-class HBV 치료제 개발이 가능할 것으로 판단됩니다.

• (라이센싱 아웃을 위한 경쟁자 대비 차별점) 저희의 선도물질은 독창적 아이디어에서 출발하였고 아직 공개된바 없기 때문에 이와 유사한 외부의 경쟁 연구들이 아직 없습니다. 향후, 본 연구 결과는 공동연구 기업에서 초기 임상연구를 진행하거나 공동연구 기업의 글로벌 파트너들을 활용하여 글로벌 제약사들에 기술 이전 등을 추진할 예정입니다.

 ▲ 건국대학교 연구현장

•범부처전주기신약개발사업에 지원하기 위해 밤을 지새워가며 계획서를 준비하던 것이 엊그제 같은데 벌써 과제 진행 절반을 향해 달려가고 있습니다. 철저한 검증과정을 통과하여 지원과제로 선정되어 기뻤던 것도 잠시, 빠듯하게 짜여진 마일스톤에 따라 눈코 뜰 새 없이 연구를 진행해오다 보니 시간이 빠르게 흐른 것 같습니다. 범부처전주기신약개발사업을 처음 진행하다보니 타기관의 연구과제와 차별화되어 관리되는 것이 버겁기도 하였으나, 실험진행이 좀 더 체계적으로 이루어지게 된 것 같아 오히려 큰 도움이 되었습니다. 또한 연구비를 자율적으로 선정할 수 있기 때문에 저희와 같은 대학소속 연구실에서 비용부담이 큰 실험도 가능하게 된 점이 가장 큰 장점이라 생각합니다.

선정과정이 너무 철저하여 연구비를 받기까지 생각보다 오랜 시간이 걸린 것 외에는 특별하게 요구 드리고 싶은 점은 없습니다. 앞으로도 대학, 기업, 및 연구소에서 진행하고자 하는 많은 연구들이 빛을 발할 수 있도록 아낌없이 지원해주셨으면 합니다. 남은 기간도 계획대로 충실히 실험을 이행하여 목표했던 바를 이루어 과제가 성공적으로 마무리되길 바랍니다.