줄기세포표적의 악성뇌종양 치료제도입의 필요성

박종배. 국제암대학원대학/국립암센터

전 세계적으로 암은 질병에 의한 사망 원인 1위이며 사망 증가율은 꾸준히 증가하고 있는 추세이다. 최근 암의 진단 및 치료에 있어서 괄목할 만한 기술적 진보가 있었지만 암으로 인한 치사율은 아직까지 높고 특히, 암치료에 있어서 가장 중요한 기술적인 한계는 암 치료에 대한 저항성을 가진 암세포의 출현과 저항성 세포에 의한 암 재발 가능성을 극복하지 못한다는 점에 있다. 특히 신경 교종의 일종인 뇌종양은 가장 악성 종양으로 분류가 되며 다른 암에 비하여 방사선 및 항암제 치료에 대한 저항성이 높으며 기대 생존 기간도 15개월 이내에 불과하다.

1. 뇌종양에 대한 기존 치료제의 문제점
현재 악성뇌종양환자에게 제공되고 있는 대표적인 치료과정은 뇌종양 치료에 쓰이는 유일한 항암제인  temozolomide (TMZ)와 방사선 치료의 병행요법이다. 이 경우 기존 환자의 평균 생존기간을 약 3개월 정도 연장시키지만 여전히 불완전한 치료과정에서 나타나는 재발 및 저항성 획득에 의해 그 효과가 미미하고 기존 치료법은 반드시 짧은 기간 안에 재발을 대부분의 환자그룹에서 유도하게 된다. 최근 Avastin의 병용투여가 임상에서 시도되고 있지만 생존기간의 증가에는 큰 효과가 없다. 따라서 뇌종양환자의 재발과 저항성을 극복할 수 있는 새로운 치료제에 대한 수요가 매우 절실하게 요구되고 있다. 

2. 뇌종양 표적치료제 개발현황
기존 뇌종양에 대한 항암 치료제 개발 표적단백질은 뇌종양에서 발견되는 유전적 변이 특성에 따른 분류에 기반으로 하여 1) receptor tyrosine kinase/RAS/phosphatidylinositol 3 kinase (RTK/RAS/PI3K) signaling; 2) p53 signaling; 3) RB signaling 관련 단백질에 초점이 맞춰져 있다.
RTK/RAS/PI3K signaling에 있어서 대표적 유전적 변이는 EGFR 유전자에서 일어나며 뇌종양의 40-50%에서 유전자 증폭이 일어나며 뇌종양의 50%에서 EGFR 돌연변이가 일어남이 알려져 있다(그림 1). 따라서,현재 EGFR, MET, PI3K 등에 대한 표적치료제 개발 및 임상시험이 진행중이지만 대부분 악성 뇌종양에서는 효과가 미비하다.

그림1. TCGA에 의해 약 500여명의 환자샘플에서 분석된 뇌종양의 돌연변이 현황
출처: Nature. 2008. 455, 1061-1068

3. 재발성 뇌종양의 새로운 약리 표적으로의 뇌종양줄기세포
일반 조직과 마찬가지로 뇌종양은 형태적 및 분화정도가 다른 다양한 세포들로 구성이 되어있다. 특히, 일반 줄기세포와 유사한 특성을 지닌 일부 암세포 (뇌종양줄기세포)가 존재하며 이는 암의 발생, 재발 및 종양 약물에 대한 저항성에 관여를 한다고 알려져 있다. 최근연구에 의하면, 종양줄기세포는 암조직에서 다수를 차지하는 종양세포를 표적으로 개발된 기존의 항암제에 대한 약제 저항성을 가지게 되고 종양 줄기세포가 잔재하는 한 종양은 언제까지 재발할 수 있다고 사료된다. 더욱이 방사선 치료나 항암치료는 이러한 종양줄기세포의 유전자 변형을 촉진시켜 더욱 악성화된 암 줄기세포로 변형시킴으로써 치료이후의 예후가 나빠지는 주요 원인이 된다 (그림 1). 따라서, 재발성 뇌종양을 치료하기 위해서는 종양의 재발과 약물 및 방사선 저항성을 유도하는 뇌종양줄기세포를 표적으로 하는 표적치료제를 개발하는 것이 시급하다. 

그림 2. 방사선 및 항암 치료 후 생존 종양줄기세포에 의한 재발 및 악성화 모식도

4. 종양줄기세포 표적치료제의 개발현황 및 전망

표 1. 종양줄기세포 표적치료제 개발현황

출처: Nature Reviews Drug Discovery, 2014, 14, 497-512
        
현재까지 많은 연구기관 및 제약회사에서 종양줄기세포에 대한 연구를 진행하여 왔    고 이들을 표적으로 하는 표적치료제의 개발에 집중하여왔다. 지금까지 개발이 진행된 대표적인 종양줄기세포의 표적과 약물이 표 1 에 정리되어있다. 지금까지 종양줄기세포의 표적으로 제시된 단백질은 WNT, NOTCH, TGFb과 같은 기존 줄기세포 신호전달과 밀접한 관련이 있는 신호전달단백질이다. 따라서, 이들 신호를 저해하는 것은 심각한 부작용을 초래할 수 있기 때문에 매우 신중하게 접근하여야하고 줄기세포 연관신호전달 기전의 경우 쉽게 다른 신호기전에 의해 대체될 수 있기 때문에 다양한 면을 고려한 저해전략을 수립하여야 한다. 또한, 종양줄기세포가 존재하는 미세 환경은 저산소 상태나 종양 특이적인 면역 환경을 가지고 있다. 이러한 미세 환경의 차이 또한 약물의 효능에 중요한 영향을 미치고 있기 때문에 종양줄기세포에 특이적인 새로운 표적의 발굴과 종양 미세 환경을 고려한 표적치료제 개발이 앞으로 요구된다.