•(연구배경) 우리 몸은 여러 원인에 의해 손상이 될 시, 이를 복구하기 위한 생체 내 방어 기전이 작동합니다. 대부분의 조직 손상은 정상적인 복구 과정(wound healing)을 통해 손상이 멈추고 회복이 되지만, 비정상적인 복구가 일어나게 되면 콜라겐과 같은 다량의 세포 외 기질(ECM)의 축적으로 생기는 섬유화 과정으로 인해 장기 기능이 상실되어 사망에 이르게 됩니다. 과도한 섬유화로 인해서 발생하는 대표적인 질환 중의 하나가 바로 특발성 폐섬유화증(IPF: idiopathic pulmonary fibrosis)이며, 해당 질환은 국내를 비롯하여 전 세계에서 급격하게 환자 수가 증가하고 있는 희귀 난치성 질환으로, 지속적인 폐기능 저하가 동반되어 환자의 약 50% 이상이 3-5년 내에 사망하게 되는 치사율이 매우 높은 질병입니다.

SAMiRNA는 (주)바이오니아가 독자 개발한 혁신적인 신기술로, 기존의 siRNA 치료제 기술의 문제점들을 극복하여 siRNA를 생체 내 질병 표적장기 세포까지 효율적이고 안정적으로 전달할 수 있는 나노입자형 RNAi 신약물질입니다. SAMiRNA는 단분자 구조로 스스로 나노입자로 만들어져 주사제로 사용되었을 때 혈액 내에서 안정적인 나노입자 구조를 유지하며 암 및 섬유화 질병조직에만 선택적으로 전달된 후, 세포 내에서 활성화된 siRNA로 전환되어 질병 유발 mRNA를 선택적으로 분해시키는 획기적인 RNAi 물질입니다. 본 연구팀은 선행 마일스톤을 통해 First-in-class 타겟 유전자인 Amphiregulin이라는 독창적인(novel) 유전자를 대상으로 SAMiRNA를 이용한 동물모델에서의 효능 검증, 임상시험에 사용할 후보 서열을 선정하여 특허 출원을 통한 우선권 확보 및 논문 투고 등을 진행하였으며, 올해 10월부터 후속 마일스톤인 비임상 독성 시험 및 IND 승인을 목표로 지속적으로 연구를 진행하고 있습니다.

 ▲ (주)바이오니아의 연구 현장

• (과제 경쟁력) 미국과 유럽에서 특발성 폐섬유증의 치료제로 Esbriet 및 Ofev(경구제)가 희귀의약품으로 지정되어 경중증도(mild to moderate) 환자 대상으로 시판되고 있으며, 국내에서도 Esbriet(2012년 6월) 및 Ofev(2016년 10월)가 희귀의약품으로 지정되어 선택적인 치료제로 사용되고 있습니다. 하지만 여러 후기 임상시험에서 제한적인 효능(약 10% 정도 의 폐 기능 개선 및 갑자기 증상이 나빠지게 되는 가능성을 약간 낮추어 주는 효과)을 보이고 있기 때문에, 섬유화 진행을 차단 및 복구시키는 새로운 신약의 개발 필요성이 매우 절실합니다.

본 연구팀은 기존 신약개발사들이 진행했던 동물모델 효능 검증 결과와 자체 연구결과를 비교 분석한 결과, 자체 연구 결과가 투약 횟수 및 약물 농도가 낮음에도 보다 강력한 항섬유화증 효능을 보이는 것을 확인했습니다. 시장성 측면에서 볼 때, 섬유화증은 근본적으로 발생과 진행기전이 유사하므로 항섬유화증 치료제가 향후 임상에서 성공적으로 개발된다면, 폐 섬유화증 이외에도 환자 수가 많은 다른 장기의 섬유화 관련 질환(예, 간경화, 피부경화증, 신부전증 및 각종 암 등)에 해당 약제가 적용될 수 있는 가능성이 크며, 기대되는 환자 수요 또한 기하급수적으로 늘어날 것으로 예상합니다.

• (최신 연구 흐름) 글로벌 마켓 다이렉트에서 2015년 발행한 “IPF 치료제-파이프라인 평가보고서”에 따르면, 본 연구팀의 과제를 포함하여 62종의 IPF 치료제 파이프라인이 개발단계에서부터 임상 3상에 진입하여 진행되고 있습니다. 치료약물 대부분이 항염증제 및 면역조절제로서 IPF 환자를 대상으로 폐기능을 향상시키는 효과를 확인했으나, 근본적인 폐 섬유화 기전을 저해하는 치료제로서는 현재 임상 2상 완료를 앞두고 있는 Fibrogen社의 CTGF에 대한 항체 치료제 Pamrevlumab(FG-3019)가 유의한 섬유화증 치료 효과를 보이므로 임상 개발이 완료될 시점인 2019년에야 최초의 항섬유화증 치료제가 시판될 것으로 보입니다.

그동안 siRNA 기반 신약을 개발하기 위해 글로벌 제약사를 포함한 다수의 연구진들이 임상시험을 진행하였으나, 현재까지 승인받은 신약은 전무한 상황입니다. 최근 미국의 Alnylam社의 임상 3상 다발신경병증을 동반하는 hATTR 아밀로이드증의 RNAi 치료제 파티시란(patisiran)으로 다발신경병증을 동반하는 hATTR 아밀로이드증에 대해 실시한 임상 3상이 성공적으로 마무리 되어 내년 초 신약판매 허가 이후 세계 최초의 RNAi 치료제가 탄생할 것으로 예상됩니다. 이는 그동안 siRNA 치료제 개발 성공에 대한 편견을 극복할 수 있는 첫 사례로써 국내에서도 해당 치료제 개발 연구가 증가할 것으로 기대하고 있습니다.

 ▲ (주)바이오니아의 연구 현장

• 본 연구팀에서 수행하고 있는 <나노입자 RNAi 치료제 원천기술(SAMiRNA)을 이용한 특발성 폐섬유증 치료제 개발을 위한 비임상 독성 시험 및 IND 신청/승인> 과제는 안전성평가연구소와 후보약물에 대한 원숭이를 포함한 전임상 GLP 독성시험을 진행하기 위한 시험물질을 자체적으로 대량 생산하고 QC를 진행 중입니다. 2019년 말 식약처의 IND 승인을 위해 모든 독성평가를 마무리하고 임상 1상에 진입하는 것을 목표로 하고 있습니다.

본 연구팀은 동일 후보 약물의 대상 적응증을 확대하는 연구도 진행 중에 있습니다. ‘특정 장기의 섬유화’는 유사한 작용 기전에 의해 장기 특이적으로 세포 외 기질이 축적되어 발생합니다. 폐 섬유화 이외에 현재까지 뚜렷한 치료제가 존재하지 않는 질환 중 대표적인 간경화, 다발성 피부 경화증, 신장 섬유화 질환 및 각종 고형암 질환 등으로 적응증을 확대하는 연구를 진행하고 있으며, 이 중에서 신장 섬유화증 관련 연구는 국내 임상 의료진들과 공동으로 진행하고 있습니다.

• (기대성과 및 활용방안) 본 연구팀은 과제 수행 결과를 바탕으로 향후 국내 최초로 나노입자 RNAi 기술을 이용한 특발성 폐섬유증 치료제 개발을 목표로 합니다. 전신 순환으로 표적 장기에 전달이 가능한 치료제의 식약처 IND 승인을 통해 국내 최초, 신약 허가에 대한 가이드라인 설정 및 표준화에 기여 할 수 있을 것으로 예상되며, 지속적으로 다양한 난치성 섬유화증 치료제 개발에 적용이 가능한 기반 기술을 구축할 계획입니다.

• (라이센싱 아웃을 위한 경쟁자 대비 차별점) 신약개발은 특성상 비임상, 임상, 제품의 승인 및 판매까지 10여년 이상의 장시간이 소요됩니다. 현재 ㈜바이오니아는 국내 임상 1상 혹은 2상 이후 글로벌 제약사로의 기술이전을 목표로 하고 있으며, 플랫폼 기술의 장점인 질병 별, 각각의 타겟 유전자대상 치료제에 대한 독립된 아웃-라이센싱 수행이 가능하다는 장점이 있습니다. 또한 본사 글로벌 마케팅 부서를 활용하여 글로벌 제약사들에 해당 질병에 대한 SAMiRNA 기술 및 자료를 소개하는 마케팅 전략을 추진 중에 있으며, 국제학회 및 국제기업설명회 참석을 통해 지속적으로 기술을 소개하고 있습니다.

 ▲ (주)바이오니아

•㈜바이오니아는 바이오벤처 기업이므로 임상 시험 경험이 적고 인프라가 구축되어 있지 않기에 많은 어려움을 겪고 있습니다. 최근 사업단에서 한국임상시험본부(KoNECT)를 수행기관으로 지정하여 진행하는 ACT(Advance the Clinical Trials) 프로그램에 지원 과제로 선정되어 임상시험 설계 및 수행 경험이 많은 자문단으로부터 임상 진입에 대한 노하우를 전달 받을 수 있는 기회가 생겨, 향후 많은 도움이 될 것으로 생각합니다. 앞으로 많은 기업들이 글로벌 경쟁력을 갖는 신약을 개발할 수 있도록 보다 많은 관심과 자문 및 지원을 부탁드립니다. 감사합니다.