▷ 연구배경

# 베타 아밀로이드 타겟 치매 치료제의 잇따른 실패
임상시험에 진입한 베타 아밀로이드 타겟 치료후보물질들 중 항체만 추려도 20개나 될 만큼 굉장히 많은 후보물질들이 베타 아밀로이드를 타겟해 왔습니다. 그러나 최근까지 대부분 실패하고 있으며, 초기 실패에 대한 대안으로 제시된 것이 임상시험 환자 군을 더욱 초기의 알츠하이머병 환자들을 대상으로 하자는 것이었습니다. 그러나 최근 머크의 BACE 억제제가 초기 알츠하이머병 환자에서 임상 실패했다는 소식에 이어, 가장 기대를 받던 아두카누맙도 긍정적인 데이터를 내지 못함으로써 바이오젠의 주가가 최대치의 하락세를 보이기도 했습니다.

# 글로벌 제약회사의 next 타겟 파이프라인 수요
많은 글로벌 회사들에서 베타 아밀로이드의 실패에 따라 다른 타겟으로 치매 치료제를 개발하려는 수요들이 많습니다. 특히 알츠하이머병 병리의 또 다른 양대 산맥인 타우에 대한 관심이 매우 증대된 상태로 이 같은 수요는 국제알츠하이머학회에서 타우 파이프라인 연구개발 제안을 급하게 모집하는 것을 보아도 알 수 있습니다.

# Right next 타겟
알츠하이머병의 원인으로 지금까지 제시되어 온 타겟들은 베타 아밀로이드, 타우, 염증, 아교세포 문제, 뇌혈관장벽 문제, 자식작용/분해 문제, 미토콘드리아 문제, 축삭수송 문제, 시냅스 병리 등으로 매우 다양합니다. 이들 중에 현재까지 축적된 데이터로 치매의 원인에 대한 순위를 매긴다면, 1~2위가 베타 아밀로이드와 타우인 것은 누구도 부인할 수 없을 것입니다. 그 외에는 순위를 매기기 어려운 가설 수준입니다. 따라서 1순위였던 베타 아밀로이드가 실패하는 상황에서 가장 가능성이 높은 타겟은 또 다른 1순위 타겟인 타우입니다.

# 부족한 타우 항체 파이프라인 및 조기 기술이전 사례
현재 임상시험 중인 타우 항체는 3개에 불과합니다. 2개의 항체는 임상2상에 진입했으며, 1개 항체는 임상1상 중 입니다. 따라서 아밀로이드에 비해 훨씬 적은 파이프라인이 임상시험 중이고, 타우 파이프라인을 확보하고자 하는 글로벌 제약회사의 수요가 높은 상태로 파악됩니다.
현재 임상 중인 타우 항체들은 최근 5년 이내의 기간 동안, 비임상시험 단계에서 기술이전 된 항체들로 다른 질환/파이프라인보다 조기에 기술이전이 되었음을 알 수 있습니다. 작년에는 머크가 일본 중소기업으로부터 experimental 타우항체를 기술이전했다는 소식이 보도되는 등 글로벌 제약회사들이 타우 항체 파이프라인 확보를 위해 조기에 기술이전하는 것으로 파악됩니다.

# 타우 항체 치료제 개발의 난제

< 타우의 다양한 전사번역후 변형들 >

항체 에피토프 결정의 어려움: 베타 아밀로이드는 약 42개 아미노산 길이로 짧은데 반해, 타우는 훨씬 긴 약 441개 아미노산 길이의 단백질입니다. 게다가 phosphorylation, O-GlcNAcylation, ubiquitination, acetylation, methylation, glycation, cleavage 등 여러 다양한 post-translational modification이 밝혀지고 있으며, 이들 중 어떤 변형이 알츠하이머병과 연관되어 있고, 또 어떤 변형을 제어했을 때 실제 치료효과가 있을지 등에 대한 정보가 매우 부족합니다. 따라서 타우의 어느 부위, 어떤 변형을 타겟으로 치료제를 개발하는 것이 치료적 효과가 있을지를 정확하게 설정하는 것이 치매 치료제 개발의 성공 가능성을 높일 수 있는 중요한 방안일 것입니다.

▲ 윤승용 과제책임자

▷ 과제 경쟁력

# 효율적 에피토프 선정
본 연구진은 알츠하이머병 등과 관련된 기존 보고들, 구조적 특성과 다년간 수행해 온 연구진의 연구결과 및 노하우에 기반하여 4가지 후보 에피토프를 선정하였고, 이들을 타우 치매 생쥐모델에 vaccination을 하고, 에피토프들 간의 행동실험 개선효과를 비교분석하여 치매 개선효과가 가장 좋은 에피토프를 선정하여 항체를 개발했습니다. 이외 추가적인 다양한 in vivo efficacy, 병리 개선 효과들을 확인했습니다.

# First-in-class 타우 항체 확보 및 기존 항체와의 차별성
치료효과를 확인한 에피토프-A를 대상으로 친화도가 높은 단클론 항체를 개발하였고, 현재 임상시험 중인 항체들과는 다른 에피토프를 타겟하는 새로운 First-in-class 타우 항체를 확보하였습니다. 이는 기존의 항체와 같은 작용기전도 포함할 뿐만 아니라, 추가적인 작용기전도 보유하고 있는 에피토프 항체로서, 기존항체 대비 우수한 성과를 낼 것으로 기대하고 있습니다.

# 동반진단 혈액 바이오마커 개발
본 연구진이 선정한 에피토프 vaccination에 따라 변화되는 혈중 단백질체학 스크리닝을 통해, 정상 쥐에 비해 치매에서 증가되나 vaccination 후 정상화되는 바이오마커 후보들을 도출하여 validation을 진행 중으로, 향후 임상시험 진행과 기술이전에 유리할 것으로 기대됩니다.

▷ 해당 분야의 최신 연구 흐름  

# 치매 치료제 개발의 흐름: 타우 결과 기대 및 조기/동반진단 바이오마커 도입

앞서 살펴봤듯이 베타 아밀로이드의 실패 트렌드가 지속되고 있으며, 타우 항체의 임상2상 결과가 향후 2~3년 내에 발표 될 것으로 기대됩니다. 타우 항체가 긍정적인 결과를 보인다면, 타우 파이프라인에 대한 관심도와 수요가 급격히 증가할 것으로 예측되며, 만약 실패한다면 타우 항체 개발에서 에피토프 선정에 대한 이슈가 부각될 것이고, 더욱 적절한 에피토프를 타겟하는 타우 항체 파이프라인 확보에 대한 수요가 증가할 것으로 예상됩니다.

작년에 시총 1조 8600억 원으로 가장 큰 규모의 기업공개(IPO)에 성공한 바이오벤처 Denali Therapeutics의 퇴행성 뇌신경질환 신약개발 차별화 전략은 임상대상 선정과 치료효과를 반영하는 바이오마커를 초기 개발단계부터 같이 개발한다는 것입니다. 미국 FDA도 치매 신약 개발의 난관을 극복하기 위해, 알츠하이머병 관련 새로운 가이드라인을 발표했습니다. 임상적 증상이 없는 초기 알츠하이머병 환자를 대상으로 약물효능을 대변할 수 있는 바이오마커 충족점(endpoint)을 인정하기로 한 것입니다. 따라서 치매 신약 개발 초기단계부터 동반진단 바이오마커를 동시에 개발하는 전략이 많이 도입될 것으로 예측됩니다.

# 타우 항체 최적화

범부처신약개발사업단의 지원을 받아 현재 타우 항체의 최적화를 진행하고 있으며, 매우 원활히 진행되어, 빠른 시일 내에 최적화 항체 개발 완료 및 비임상시험 준비단계에 진입할 수 있을 것으로 기대합니다.

# 글로벌 제약회사 관심

타우 항체 파이프라인에 대해 관심을 보이는 글로벌 회사들과 의사소통을 하고 있으며, 그들이 요청하는 점들을 고려하며 최종 데이터를 확보하고 습니다.

 ▲ 아델 연구 현장(과제책임자 : 윤승용)

▷ 기대성과 및 활용방안  

# 치매 치료항체 개발 + 추가적 활용방안

본 과제를 통해 타우 치매 치료항체가 개발될 것으로 기대하며, 개발 과정 중에 도출되는 여러 발견 및 결과물을 통해 추가적인 활용방안이 도출될 것으로 예상합니다. 또한 치매 조기/동반 진단 혈액 바이오마커들 개발에도 활용될 수 있을 것이며, 능동면역 백신 개발은 결정만 한다면 바로 비임상시험에도 진입할 수 있을 것으로 기대합니다.

▷ 라이센싱 아웃을 위한 경쟁자 대비 차별점  

# First-in-class 타우 항체, 차별화 작용기전 및 동반진단 바이오마커 후보 확보

앞서 말씀드린대로 세계에서 최초로 개발되는 타우 에피토프 치료항체로써 기존항체의 작용기전과 함께 추가적인 작용기전을 보유하며, 동반진단 바이오마커 후보들을 확보하였습니다. 이는 경쟁 타우항체와의 차별점으로 글로벌 제약회사들에게 매력적인 포인트가 될 것으로 기대됩니다.

치매 치료제 개발을 위한 과제 지원에 대해 매우 감사하게 생각합니다. 기술이전 등을 위한 워크숍뿐만 아니라, 각 과제들이 조기단계부터 글로벌 회사들과의 기술이전 및 파트너링이 이루어질 수 있도록, 과제 별 적극적이고 구체적인 지원과 조언을 해주길 기대합니다. 가능하다면 사업단이 기술이전 중개업체와 유사한 역할까지도 지원해준다면 매우 도움이 될 것으로 생각됩니다.