바이오마커 기반 암면역치료제 개발 국제 동향과 개발 전략

 

박순희
(주)유바이오로직스 연구위원

1.    4차 산업혁명 시대에서 바이오의약품 개발의 위치 2.    바이오의약품 개발 국내외 동향 그리고 빛과 그림자 - 우리에게 기회는 있는가? 3.    암면역치료제 개발 국내외 동향  - 발암 바이오 마커 탐색 연구, 항암면역치료제 개발 연구 4.    새로운 전략 기술 탐색 필요성’ - 암항원접합체 생산과 항암면역치료제 개발, 면역증강제 개발 동향;  Precision Cancer Immune Therapeutics, POCT & 치료제 개발 전략  5.    Open innovation에 의한 돌파구 마련(협력 연구사업 전략)  6.    마무리글

 

1. 4차 산업혁명 시대에서의 바이오의약품 개발의 위치

정부는 저성장 뉴노멀 (new normal) 시대에 직면한 우리 현실과 4차 산업혁명 시대를 맞이하여 국가의 지속적 성장을 위해서는 새로운 성장동력 발굴이 절실한 상황임을 직시하고 대책마련을 고심하여 왔다. 그리하여 지난 제2차 과학 기술전략회의를 개최하고 그 결과로 ‘대한민국 미래를 책임질 9대 국가전략 프로젝트를 선정’하여 공표한 바 있다(1). 그 내용은 ‘국가 성장동력 확보 분야’에서 5개 영역으로 선진국 수준 인공지능 기술, 가상증강현실 핵심기술과 전문기업 확보, 자율차 핵심부품과 실증 확보, 경량소재 양산, 스마트시티 수출 기술을 확보하고 나아가 ‘국민행복과 삶의 질 제고 분야’에서 4개 영역으로 정밀의료 기반구축, 바이오신약, 탄소자원화, 미세먼지 관리시스템 구축’ 분야에서 전략 기술을 확보한다는 것이다. 

 

필자는 범부처신약개발사업단의 요청으로 본고에서 바이오마커 기반 암면역치료제를 개발하는데 있어서 국내외 동향을 분석하고 이를 기반으로 국내에서도 국내 연구자, 임상팀과 개발자들과 협력하여 더 적절한 바이오마커 발굴에 의한 보다 유효성, 유용성이 큰 정밀의료 면역항암제 개발 전략을 제시하고자 한다. 특히 최근의 의약품 제조 현장에서 품질은 우수하면서, 소량생산 가능, 생산시간 단축 등으로 저가 생산이 가능한 시스템들이 도입됨에 따라 ‘빅데이터와 바이오마커 진단기술’ 기반, 그룹/개인 맞춤형 암면역백신 및 치료제 개발의 전략을 제시하려고 하였다. 따라서 본고의 내용은 ‘국민행복과 삶의 질 제고 분야’ 중 정밀의료(Precision Medicine) 기반 구축과 바이오신약 분야, 양 분야에 직접 관련이 있어 극히 시의적절한 주제가 된 것 같다.  개인적으로 본고가 상기 분야 국가전략 실행과제를 추진하는 분들에게 조금이라도 더 도움이 되지 않을까 생각되어 기쁘게 생각된다. 

 

2016년 정부 제2차 과학 기술전략회의에서 선정한 내용을 좀 더 세부적으로 보면 ‘정밀의료 기반구축’ 분야는 시범분야로 주요 암분야(폐암, 위암, 대장암)를 선정하였고 개별기관이 이미 보유한 유전체, 의료, 건강정보를 병원, 신약 개발자 등이 공동 활용할 수 있도록 정보통합 시스템 구축하여 주요 암(폐암, 위암, 대장암)을 대상으로 하여 정밀의료 예방?진단?치료 시범서비스 추진하는 것으로 맞춤형 처방, 질환 예측?예방을 통해 국민의 건강을 증진하고, ‘22년까지 세계 정밀의료 시장의 5%를 점유함으로써, 5조원의 부가가치 창출과 약 37,000명의 고용창출을 기대한다고 한다. 결과적으로 폐암, 위암, 대장암 환자 5년 생존율을 10% 증가(‘16년 19.7% → ’27년 30%)를 목표로 하고 있어 아마도 어느 정도 구체적 추진 안을 가지고 있을 것으로 생각되어 인류 보건 증진에 기여할 것으로 기대된다.

 

한편 바이오신약 분야는 암을 포함한 4대 중증질환(암, 심장, 뇌혈관, 희귀질환 등)을 대상으로 국내의 제약사?대학?출연(연) 등 핵심주체의 오픈이노베이션을 기반으로 국가 신약개발 추진하는 것으로 제시하고 있다. 이는 세계적인 보건산업패러다임변화를 반영할 뿐만 아니라 특히 신약개발에 있어 국내 연구기반과 기업들의 열악한 여건을 고려한 것이라 할 것이다. 전세계 신약 매출을 비교한 표 1에서 알 수 있는 것처럼 바이오의약품의 상위권 진입은 물론 그 매출 규모를 볼 때, 국가전략에서 신약개발이 ‘국민행복과 삶의 질 제고 분야’에서 역할은 물론 나아가서 ‘국가 성장동력 확보 분야’에서도 큰 역할을 할 것으로 기대된다. 

 
(그림 1: 바이오의약품 글로벌 산업동향, 자료, Evaluate Pharma, 2014)

 

더욱이 이러한 국가 전략을 추진해 가는 방향으로 주체는 산?학?연, 병원이 컨소시엄을 구성하여 신약 후보물질 개발 추진하고 BT?NT?IT 등 융합기술의 플랫폼을 활용하며  산업화를 촉진하기 위해 ‘연계 촉진’을 추진 전략으로 하여 펀드?민간투자?혁신형 제약기업 등 다양한 정책?금융?인허가를 패키지로 지원하여 후보물질에서 제품화까지 단절없는 지원 추진하겠다는 것이다.  그리고 4대 중증질환분야 치료제를 개발해 국민건강을 증대시키고, 글로벌 경쟁력 있는 신약 후보물질 100개 이상 확보로 글로벌 제약 강국으로 도약하고자 하는 목표는 그동안 국내 신약에 목마른 연구자, 개발자들에게는 그 실현성에 대해 큰 기대를 갖게 하는 비전제시가 아닌가 생각된다. 이에 따라 암분야에서도 많은 신약이 개발되기를 기대하면서 특히 암면역치료제 분야에서도 글로벌 경쟁력 있는 신약이 개발되는데 본고가 일역을 하기를 바래본다. 

 

본고의 작성 목적은 국제 기술 동향, 국내외 성공사례 그리고 관련 국내 회사들 동향 분석을 기반으로 국내 성공 전략을 제시하는데 있다.  그럼으로 ‘바이오마커 기반 암면역치료제 개발’은 ‘국민행복과 삶의 질 제고’뿐만 아니라 적절한 전략을 구축하면 바이오신약 개발로 이어져 국가 성장동력 확보에도 크게 기여할 수 있는 분야임으로 이 전략 분야에 대한 구체적 분석 결과 및 모델 전략을 제시함으로써 두 마리의 토끼를 잡는데 조금이라도 도움이 되기를 바란다.

 

2. 바이오의약품 개발 동향 그리고 빛과 그림자

의약품 개발 세계 시장 분석 결과에 따르면 2014년 전세계 의약품시장규모는 7,810억불이고 이 중에 바이오의약품은 전체시장의 23%인 1,790억불 수준으로 평가되고 있다.  그리고 바이오의약품은 2014년부터 향후 2020년까지 55%의 고성장이 전망되고 전체 의약품시장의 27%까지 차지하며 특히 2020년에는 100대 품목 중 46개 품목이 바이오의약품으로 절반가량을 점유할 것으로 예상되고 있다(그림 1). 

 

한편 2010년과 2011년에 10대 의약품 중 바이오의약품이 3개 차지하였던 것이 2013년과 14년에는 상위 10위 중 7개 품목을 차지하고 있다(표 1).  그리고 2020년에는 20개 상위 품목 중 12개 품목 이상을 차지할 것으로 예상되고 있다 (표 2). 
 

(표 1: 2014년 글로벌 의약품 상위 10대 품목, Evaluate Pharma, 2014)

 

(표2: 2013년 의약품 매출 상위 20 위와 2020년 예상 매출 순위, Evaluate Pharma, 2014)

바이오의약품 군 내에서 제품군의 변화도 기존 재조합단백질 제제의 개발을 이어 항체신약이 괄목할만한 성장을 하고 있고 백신영역 또한 시장규모가 확대되고 있는 것을 알 수 있다(그림 2) 
 

(그림 2, 주요 바이오의약품 별 세계 시장 규모, 자료원:중소기업청 기술로드맵 수립 사업 보고서, 2014)

이렇게 세계시장에서 도약하고 있는 바이오의약품 오리지널 의약품들은 특허만료 예상에 따라 바이오시밀러 개발이 경쟁적으로 진행되고 있다(표 3). 세계적으로 수 백개의 바이오시밀러 개발이 이루어지고 있으며, 단일 품목으로 적게는 10여개에서 50여개의 바이오시밀러가 개발되고 있어 향후 과다경쟁에 노출될 위험이 크다. 더욱이 오리지널 업체에서의 에버그린 전략으로 제법 및 제형 특허 등을 추가하는 방어전략을 취하고 있으므로 이러한 상황에서 더욱 국내 고유의 바이오신약 개발과 바이오베터 개발이 필요하고 국가의 전략적 지원이 필요하다. 또한 국내 의약품 수입수출 현황, 바이오의약품 수입 수출 현황을 분석한 자료를 보면 전세계 동향과 비교하여 여전히 바이오의약품의 생산비중이 10% 정도에 그치고 특히 수출 품목 구조를 볼 때 일부 바이오시밀러의 수출액이 급증한 것으로 보이기는 하나 일부 특정 백신과 재조합단백질로 편향된 구조로 되어 있음을 알 수 있다. 한편 바이오시밀러 영역에서 셀트리온과 삼성바이오로직스 등이 대규모 전략적 투자로 국제적 경쟁력을 갖추게 되고 바이오베터 기반 기술 및 바이오베터 개발 분야에서 한미약품 등이 큰 기술적 성과를 가져왔다. 이는 바이오신약 개발에 있어 국내에 중요한 인프라구축의 쾌거로 향후 바이오신약 개발에 필요한 전문인력의 확보에도 큰 역할을 하고 있다고 생각된다. 

 
(표 3, 특허만료 바이오의약품 품목 현황, 특허청)

 

미국 제약협회에 따르면 현재 100여개의 질병군에 대하여 901개의 바이오의약품들이 개발되고 있으며 이들을 질병군으로 나누어보면, 암관련 질환에 대한 치료제가 353개로 가장 많고, 감염성 질환에 대하여 187개, 자가면역질환에 대해 69개, 심혈관 질환에 대해 59개의 바이오의약품이 개발되고 있다(참고, VLP, 범부처신약개발사업단, 박순희, 2013). 

 

국내의 신약개발은 2012년까지 17건이 진행되었으며, 그 중 2건만이 바이오 의약품에 해당되고 국내에서도 바이오의약품의 개발이 급증하고 있다. 국내 바이오의약품의 임상시험 현황을 살펴보면 2011년 기준 현재 바이오의약품의 총 임상승인건수는 472건이며, 이 중 2011년도에 108건이 승인되어 바이오의약품에 대한 임상시험이 가파르게 증가하고 있음을 알 수 있어 향후 시장에서의 그 역할이 확대될 것이 예상된다. 국내의 경우 항체 의약품의 기술개발과 관련해서는 녹십자, 삼성바이오로직스, 한올바이오파마, 유한양행, 제넥신, 셀트리온, 한화케미칼, 레고켐바이오, 이수앱지스 등에서 참여하고 있다. 서울대, 강원대, 아주대, 한국생명공학연구원, 스크립스 코리아 항체연구소에서는 암 줄기세포특이 신규 타겟발굴을 통한 신규 기전 항체 개발 및 항체 단편기술을 이용한 신규 기전 항체의약품의 개발을 진행 중이다. 녹십자는 Fc 엔지니어링기술 개발을 통하여 항체의 Fc 부위에 구조적 변화를 일으켜서 항체의 안정성, 반감기, ADCC(antibody-dependent cellular cytotoxicity)나 CDC(complement-dependent cytotoxicity) 등의 효능을 증대 시기는 연구 개발 중이다.  삼성바이오로직스와 삼성바이오에피스는 개발 중인 SB4를 화이자가 개발한 오리지날 항체의약품 엔브렐과 비교하는 글로벌 임상시험 1상에 착수하였다고 한다. 유한양행은 5년 전부터 항체 인간화 기술을 자체적으로 개발하여 인간화 TNF-a 항체를 비임상시험 중이며, 최근 임상시료 생산을 위해 셀트리온과 공동연구 계약을 체결하였다고 한다.  그러나 현재 국내 제약사의 개발 동향 분석 결과를 글로벌 기업과 비교할 때 국내 신규 항체후보 발굴분야는 이미 선진국에 의해 대부분 가치 있는 타겟들이 선점되어 있는 실정이고, 국내기업들은 주로 개량형 항체개발이나 생산성 향상을 통한 바이오시밀러 항체의약품 개발에 관심이 높은 것으로 분석되고 있다(중소기업청 기술로드맵 수립 사업 결과 보고서, 2014). 즉 국가적으로 동 분야 투자 제고로 관련 기반기술들이 상당한 수준으로 확립되어 있는 것이 고무적인 것에 반해 아직 독자적인 타겟을 발굴하여 바이오신약을 개발하고 있는 것은 극히 드문 경우로 동 분야의 활성화에 있어 글로벌 시장 진입에 있어 빛과 시장 진입 한계의 그림자를 볼 수 있다.

 

주요 질환 영역별 시장 성장률과 점유율에 대해 세계 시장 분석 결과 (그림 3), 2012-2018년 사이 가장 높은 성장률을 보일 것으로 예상되는 질환군은 항혈전제로 항혈전제는 뇌졸증, 심근경색, 혈전증을 예방하는 새로운 경구용 신약 출시로 연 평균 11.5%의 성장률을 기록하여 2012년 점유율 1.1%에서 2018년 점유율 1.6%로 80 억달러까지 시장이 커질 것으로 기대된다고 한다(자료: Evaluate Phama, 한화투자증권 리서치 센터). 한편 국내 약효군별 신약개발 동향을 분석한 결과에서도 여전히 항암제군이 103건으로 전체의 16%를 차지해 가장 활발한 연구개발이 전개되고 있는 것으로 밝혀졌고 이어서 대사성 질환치료제가 87건(15%)으로 2위를 차지했고 심혈관 질환치료제 81건으로 14%의 점유율을 기록하고 있다. 또한 면역계질환치료제(75건), 감염성질환치료제(67건), 중추신경계약물(61건), 소염진통제(33건), 호흡기 질환치료제(28건) 순으로 집계되었다(중소기업청 기술로드맵 수립 사업 결과, 2014). 따라서 모든 신약개발 분야에서 유사하겠지만 여전히 시장규모만 고려하더라도 항암제 분야에서 현재 수립되어 있는 기반기술을 활용, 보다 적극적으로 전략적 신약개발 타겟 발굴 및 마켓팅에 이르기까지 전주기적인 개발 전략을 구체적으로 부문별 수립해 볼 가치가 있다.
 

(그림 3) (세계의약품 시장, 2012 vs 2018년, 주요영역별 시장 성장률과 점유율, 중소기업청 기술로드맵 수립 사업 결과보고서, 2014)

3.암 면역치료제 개발 동향 (발암 바이오 마커 탐색 연구, 항암면역치료제 개발 연구)

암치료제 개발 동향: 암치료를 위한 방법은 외과적 수술, 항암화학요법, 광역학 치료, 방사선치료등이 있는데 최근에는 부작용이 적고 암치료 효과와 재발을 방지하는 바이오 재조합, 항체의약품 개발 및 복합치료 프로토콜 임상 등 다양한 전략들이 소개되고 있다. 최근 국내 언론에서도 주목을 하고 있는 암치료제 개발 분야로 면역항암제 분야가 거론되고 있다(그림 4). 
 

(그림 4. 국내 항암제 개발 동향, 메디칼타임즈 보도자료, 2016 3월) 

 

암 면역치료는 인간이 가지고 있는 면역력를 강화하고 병을 치료하는 능동 특이 면역치료의 한 종류이며 암세포에 특이하게 작용하는 T세포 반응을 유도하는 면역체계를 자극한다. 또한 질병관련 타겟 및 표지자로서 뿐만 아니라 암면역치료의 예측 및 예후를 평가하기 위한 바이오마커의 중요성이 강조된다. 암항원에 대한 항체로서 개발된 표적항암, 항체치료제에서 나아가 향후 암치료 표준약으로 점쳐진다고 하는 항암면역치료제 개발의 꽃이 피기 시작한 것은 immune check point PD-1의 inhibitor 항체로 개발된 면역항암제가 높은 효능에 의해 크게 주목 받음에 따라 소위 ‘면역항암제’가 중요 키워드로 등장하였다(Science 2013; Nature 2015). 특히 면역항암제 개발분야에 국내에서도 중견기업  뿐만 아니라 국내 중소기업들도 개발에 참여하는 분위기가 전해지고 있다. 그러나 국내 대학이나 벤쳐기업 등의 특허, IR 자료 등 분석, 그 개발 동향을 자세히 들여다 보면 여전히 합성의약이나 천연물 베이스이거나 국외에서 개발된 바이오마커 타겟에 대한 표적항암제를 활용 개선된 항암항체치료제 개발이 주종을 이루는 것으로 보인다. 

 

암면역치료기술 분야 및 종류:  국내외 발암 바이오 마커 탐색 연구, 항암면역치료제 개발 임상연구, 국내 IR자료 등을 검토해 보면 일단 암 면역치료 기술에는 1. Manipulation of Co-Stimulatory Signal, 2. Enhancement of APC Activity, 3. Cytokine Therapy, 4. Monoclonal Antibodies, 5. Cancer Vaccines(암백신) 등이 있는데 그 중에서도 주요 Cancer Vaccines은 Tumor cell vaccines(Autologous vs. Allogenic), Dendritic cell vaccines, Antigen vaccines, Anti-idiotype vaccines, DNA vaccines 등이 있다.  Antigen vaccines 에 속하는 것들은 현재는 주로 항체치료제로 개발된 것들이 속한다(Int. J. Pharmaceut., 2012). 허가된 항암치료제 상황은 Gregory T. Wurz, Chiao-Jung Kao 와 Michael W. DeGregorio 들의 Ther. Adv. in Med. Onc.(2016)에 잘 분석되어 있어 아래 표 5에 정리하여 제시하였으며 대부분 허가된 제품은 항암항체치료제가 대세를 이루고 있는 것을 알 수 있다.

 

(표 4; 개발된 항암치료제 현황, 자료원: Table 1, Gregory T. 등, 2016)

 

상기 14 종의 항암항체치료제 관련 마커 외에 아직까지는 국내에서는 새로운 바이오마커들을 개발하여 POCT(point of care test) 암치료제개발에 필요한 동반진단기술에 활용하거나 치료제로 개발되고 있는 것은 뚜렷하게 나타나 보이지 않는다. 앞서 언급한 바와 같이 대부분 신약개발 파이프라인의 경우 기존에 선진국에서 개발된 바이오마커를 대상으로 이를 활용한 상기 암치료제 기술의 다양한 접목에 그치고 있는 개량치료제의 개발이 현실인 것 같다. 따라서 향후 더 적극적으로 바이오마커 발굴이 필요하고 이들 마커가 POCT 동반진단기술 및  암치료제용 개발에 활력소가 되도록 해야 할 것 같다.최근 크게 조명을 받는 암면역치료기술 분야: 앞서 언급한 바와 같이 Science(2013)와 Nature(2015) 등에서도 언급되었듯이 PD-1 등의 괄목할만한 항암효능에 따라 항암제분야에서 최근 가장 부각되기 시작한 분야로 immune checkpoint inhibitor 즉 면역조절세포를 조절하여 암세포의 기능을 억제하는 치료분야가 각광을 받고 있다. 동 기술이 기존의 암의 항체치료제 개발과 달리 ADCC, ADC 등에 의한 암세포 자체를 사멸시키는 방법이 아니라 T세포의 면역기능을 조절하여 암세포성장을 억제하는데 있다(그림 5). 더욱이 이들 암면역치료제 경우 단독 또는 병용요법을 통해 기존의 치료프로토콜로 치료가 잘 안된 재발성, 악성 환자들에게 상당한 효능을 보여주고 있어 향후 관련 분야 치료제 개발이 더욱 활발해질 것으로 기대되고 있다. 그 중요한 예로서 CTLA4, PD-1, PD-L1에 대한 항체가 있다. 미국 FDA 허가를 받은 제품으로 CTLA-4(T-cell surface marker)에 대해 개발된 ipilimumab이 advanced melanoma(2011), PD-1(programmed cell death protein-1)에 대해, nivolumab(Dec. 2014) 그리고 PD-L1(pembrolizumab, 2014)이 metastatic lung cancer에 대해 허가를 득하였다. 
 

(그림 5) PD-1, PD-L1, CLTA-4 immune checkpoint 항원 특이 항체의 암세포에 대한 작용기전

이들 중 니볼루맙(PD-1), 이필리무맙(CTLA-4)의 combination therapy 효과가 잘 들어난 논문을 인용하면 다음과 같다.  1. 악성흑생종에서 Nivolumab과 Dacarbazine 비교 시 Nivolumab 처방 환자에서 아주 우수한 결과를 얻었다(그림 6, , N. Engl J. Med. 372;4 (320-330), 2015).
  

(그림 6 Nivolumab과 Dacarbazine 의 비교 임상 시 반응기간의 비교, N. Engl J. Med. 372;4 (320-330), 2015).

 

나아가 이필리무맙(CTLA-4) 에 대해 combination therapy인 니볼루맙(PD-1), 이필리무맙(CTLA-4)를 시행했을 때 더 효과가 뚜렷이 증가하는 것을 보였다(그림 7, N. Engl J. Med. 372;21(2006-2017), 2015P)

 

(그림 7: ipilimumab + nivolumab vs ipilimumab 비교임상)

 

국외 기술 개발 현황: Gregory T. 등에 의해 Ther. Adv. in Med. Onc. (2016) 에서 발암 바이오 마커 탐색 연구, 항암면역치료제 개발 연구에 기반하여 현재 임상 2, 3상에 진입함으로써 실제 개발 가능성이 상당히 높은 것들에 대해 아주 잘 분석, 제시하고 있다. 이들에 의하면 상기 표 5에 제시된 기 허가된 14개 항원에 대한 것 외에도 CD22, CD 137, CLDN GAGE, HSP105, MAGE 등 약 50여 신규 항원 타겟들에 대한 비임상, 임상이 다수 진행 중이며 현재 PD-1/PD-L1 근간의 combination thereapy 임상이 200 여건 이상이 진행되고 있으며 이들 외에도 새로운 타겟을 포함한 combination therapy 임상이 진행되어 400여건에 이르는 것으로 분석하고 있다. 그 결과에 따라 신규 항암면역치료제가 봇물처럼 국외, 국내 시장에 진입할 것을 생각하면 국내는 물론 전세계 환자들을 위해 쌍수를 들어 환영할 일이다. 그러나 국내 자체 신약, 바이오신약 항암제 개발에 의한 국내 환자들에 더 적합한 신약개발의 길은 더 멀어지고 국내외 신약개발 시장에서의 우리의 역할이 더 위축되지 않을까 크게 우려되기도 한다. 

 

4. 새로운 전략 기술 탐색 필요: 암항원과 면역증강제 접합체 생산과 항암면역치료제 개발

앞서 언급한 바와 같이 전세계적으로 이미 14개 바이오마커에 대해 항암제, 항암면역치료제가 허가 되어 지속적으로 임상적응증을 확대하는 임상시험들이 계속되고 있을 뿐만 아니라 이외에도 신규 50여개의 바이오마커에 대해 타겟으로 항암제 개발이 한창이고 현재 각광을 받기 시작한 항암항체치료제, 항암면역치료제 분야에도 비임상, 임상 시험들이 활발히 이루어지고 있다. 그러나 국내에서는 그동안 국가에서 다양한 사업을 통해서 신규 바이오마커 확보사업을 지원해 온 것으로 파악되나 신규 타겟을 확보하고 신규 시험법들을 도입하여 비임상시험 이상으로 개발이 진행되고 있는 것은 극히 드물게 보인다. 이에 본고에서는 비신규타겟에 대해서라도 새로운 전략기술을 확보하는 것으로부터 출발하고 나아가 국내 환자들을 대상으로 더욱 적절한 정밀의료 신약개발, subgroup/personalized 항암면역치료제 개발을 위한 전략을 제시해 보고자 한다.

 

신규타겟과 신규시험법의 조합에 의한 신약 및 개량항암면역치료제 개발 전략: 최근에 신규타겟과 신규시험법으로 임상시험에 진입한 아래의 4 종류의 임상 및 기술개발 예시들이 상기 기술된, 기허가된 14개 나아가 50여개의 신약 타겟 암항원 또는 면역조절인자에 대한 항암항체치료제에 대한 또 다른 대안으로 보인다. 즉 그동안 주로 단백질성 암항원에 대한 항체치료제 개발이 기본기술이었다고 한다면 아래 임상 및 기술개발 예들은 ‘단백질 또는 다당체 암항원에 대한 면역증강제의 접합기술에 의한 암항원 타겟 암백신’의 개발, 즉 active immunization을 유도하는 폐렴구균접합백신 등에서 활용된 다당체-단백-접합백신 개발 기술과 유사한  ‘Cancer Vaccine’ 개발 성격을 가진다는 점이 아주 크게 다르다고 보인다. 

 

지금까지 바이오마커 연구로 암항원이 다당체로 확인되는 경우 이를 분리, 정제, 분석 및 활용하는 방법들이 잘 구축되어 있지 않아 바이오마커 또는 암항원으로의 생산 등이 기존 수립된 재조합기술 영역에서는 그리 쉽게 접근되는 방법은 아니었던 것으로 보인다. 그런데 감염성질병 대상 백신 중에 다당체-단백 접합백신의 개발 기술과 바이오시밀러 항체의 분석기술, 바이오의약의 바이오베터 생산 기술들이 구축되면서 서로 상당히 다른 영역에서 사용되는 기술들이 융합되어 이제는 당체를 포함한 항원을 활용하는 기술이 향후 암항원에 크게 적용될 가능성을 보여주고 있는 것 같다.  

 

한편 면역항암제는 이러한 암치료제들에 있어서 기존의 항암제 개발 접근방법에 더하여 특히 면역기능을 조절하는 기능을 가진 바이오마커에 대한 타겟팅을 추가하거나 면역증강제를 활용, 보완하거나 하는 등의 암치료법을 포괄적으로 포함하고 있다고 볼 수 있다. 이러한 암면역치료제 개발에 있어서 암항원 표적타겟은 이미 광범위하게 알려져 있다. 먼저 이 상황을 요약해 보고, 그 다음, 항암면역치료제 개발에 있어서 중요한 기술인 conjugation기술과 면역증강제 생산 기술에 대해 언급하고자 한다.

 

즉 Conjugated Cancer Antigen/Active Immunetherapy 국제 동향을 분석하여 보면 암항원의 합성 기술을 포함하여 또 다른 암면역치료제 영역을 열어주는 것으로 보인다. 즉 다당체의 분리정제 기술을 포함할 뿐만 아니라 정확한 에피토프 확인이 가능할 때는 올리고 다당체의 합성 기술이 접목되면 보다 실험실적 생산이 편리해지고 관리, 표준화기술 확립이 편리해질 가능성이 커서 제품개발에 유리할 수 있다.

 

이러한 신기술접목 항암치료백신의 동향에서 Globo H-KLH-conjugates 암백신을 예로 소개한다. 즉 이 경우, 다당체암항원과 KLH면역증강제의 접합 암백신제제로  전이성유방암, 난소암, 전립선암, 폐암, 나팔관암/난소암/복막암 등이 임상시험 등 7개의 임상1상, 임상2상 등 임상시험에 적용되고 있다. 그 중에 두 건을 아래 예로 제시하고자 한다. 

 

(예 1), 암항원 유래 올리고다당체 합성기술, 접합기술과 면역증강제 활용기술: Samuel J. Danishefsky*,† Acc. Chem. Res, 2015, February 10, 48, 643-652, 합성항원 올리고당체의 유용성을 제시하고 있다(그림 7). 즉 다양한 암항원에서 다당체 부분의 분리 또는 올리고당체의 합성과 이들을 면역증강제인 DT나 CRM197 단백질에 접합시켜 암백신을 생산하는 전략기술을 제시하고 있다. 
 

(그림 8) 올리고당체 합성과 DT나 CRM197에 접합하는 암백신 생산기술

아래는 Conjugated Cancer Antigen/Active Immunetherapy 의 새로운 접근 방식으로 폐암과 난소암 등에 대한 임상시험에 적용된 예이다.

 

(예 2), 임상시험명 ‘Immunization With a Pentavalent Vaccine Composed of KLH-conjugates of GD2L, GD3L, Globo H, Fucosyl GM1, and N-Propionylated Polysialic Acid’ 이고 Memorial Sloan Kettering Cancer Center과 NCI 의 협력사업으로 진행되고 있는데 폐암에 대해 임상1상이 마무리된 것으로 보고되고 있다. Interventions은 Biological: vaccine comprised of KLH conjugates of GD2L, GD3L, Globo H, fucosyl GM1, and N-propionylated polysialic acid plus OPT-821 adjuvant|URL:https://ClinicalTrials.gov/show/NCT01349647

(예 3), 임상시험명 ‘An Open Labeled Phase II Trial of Active Immunotherapy With Globo H-KLH (OPT-822/821) in Women Who Have Non-Progressive Epithelial Ovarian, Fallopian Tube, or Primary Peritoneal Cancer’ 으로 진행되고 있고 Sponsor는 Mackay Memorial Hospital, Collaborator는OBI Pharma, Inc. 이다(그림 9). 

 

(그림 9) 난소암에서 Globo H-KLH를 사용한 임상 2상 진행

 

(예 4), 다양한 면역증강제 활용 예상: 상기 KLH 면역증강제 외에도 DT나 CRM197,을 활용하는 임상시험들이 시작되고 있고 특히 Immugene의 경우 preliminary 실험을 통해 CRM197의 유용성을 제시하고 있다. 즉 이들은 스위스와 호주 연구팀들의 연구로 위암, 유방암을 대상으로 Her2 펩타이드 항원에 Virosome 기술 대신 CRM formulation 변경하였을 때 10 X 이상 암치료 효능이 증가하는 것으로 보고하고 관련기술이 2036년까지 특허연장된 것으로 보도하고 있다( Nov. 2015년 보도자료 Immugene Co.).

 

5. Open innovation에 의한 돌파구 마련
-협력 연구사업 코디네이션 전략 
지금까지 바이오신약 개발, 그리고 암면역치료제 개발 분야의 국내외 기술동향을 점검하였다. 한가지 결론은 다양한 신약개발 분야에서 많은 진전이 있지만 우리나라의 경우 글로벌신약의 개발에 있어 아직도 단기간에 그 성과를 보여줄 수 있는 결과가 그리 많아 보이지 않는다. 

 

정부는 보건복지부 등 관계부처 합동으로 마련한 ‘보건산업 종합발전전략’을 논의?확정했다. 지난 8일 정부서울청사에서 황교안 국무총리 주재로 제88회 국가정책조정회의에서 2020년까지 글로벌신약 17개와 바이오시밀러 10개를 개발해 제약산업 강국으로 도약하는 것을 목표로 하고 있다. 정부는 지난 해에도 2020년 글로벌 바이오신약 5개 이상 등의 목표를 제시한 바가 있다.  2020년이면 이제 4년이 남은 셈인데, 그렇다면 이미 글로벌 신약 몇 개는 임상 3상이 완료되어 있어야 하는데 이 전략이 얼마나 현실적인지, 또한 실효성을 거둘지 우려를 하게 된다.  이러한 목표를 달성하려면 아래와 같은 노력이 경주되어야 할 것으로 보인다. 

 

정밀의료분야와 항암면역치료제 분야에 대한 적극적 투자의 필요: 글로벌 바이오신약 개발그럼에목표 달성의 현실적 어려움에도 도 불구하고 본 고를 통해서 분석한 결과에 의하면 글로벌신약의 전단계인 ‘정밀의료기술에 기반을 둔 암면역치료제 개발’ 분야에 있어서는 돌파구가 마련될 수 있어 보인다는 점이다. 즉 글로벌 바이오신약은 아니더라도 효과적으로 기초연구 및 기초의학연구실에서 개발된 바이오마커 발굴 결과의 체계적인 분석에 기반하여, 즉 아직까지 경험이 많지 않지만 open innovation에 의해 우리나라의 장점인, 도전적 목표를 설정하여 추진할 필요는 있다고 본다.  특히 우리나라의 강한 제조기반기술을 접목하고 분자생물학, 의과학 연구를 통한 유용 바이오 암진단 및 치료제 마커 단백질, 단백질 및 당체의 효율적 생산팀, 비임상, 임상연구팀 및 규제전문가들의 효율적인 코디네이션 프로그램의 전략적 구축을 통한 성공적 목표 달성을 해낼 수 있다는 것이다.

 

다음으로는 바이오신약 개발은 주로 중견기업이나 대기업의 참여만을 고려한 것으로 되어 있으나 ‘정밀의료기술에 기반을 둔 암면역치료제 개발’ 경우에는 중견기업이나 대기업의 참여는 물론 ‘오픈이노베이션’을 통해서 어느 때보다도 벤쳐, 소형기업의 참여로도 개발추진이 가능한 분야임으로 향후 이 부분도 고려하는 정책 및 추진전략이 더불어 마련되거나 보완되도록 프로그램이 확장되도록 해야 한다는 것이다.  

 

따라서 필자는 그동안 상기 전략에 따른 프레임 구축의 모델을 만들기 위해 구체적으로 암면역치료제 개발 사업의 성공을 위해 필요한 스테이크홀더들간의 오픈이노베이션 모델을 구축해오고 있다.  특정 질환에 대해 적절한 타겟이 되는 바이오마커의 발굴 및 이용, 그리고 면역증강제 생산 기술, 그리고 conjugation기술, 그리고 임상팀들과 협업을 통한 기존 치료 frame과 조합의 적절성, 이를 잘 조화시켜야 바이오의약품 분야에서 정밀진단과 신약개발을 촉진하고 개발된 제품의효능성을 증대시키고 안전성을 확보할 수 있다. 그 예의 하나로 학회 등을 통해 오픈이노베이션으로 산, 학, 연, 병원의 협력사업 구축을 위한 모델 프레임을 만들고자 심포지엄 구성 등 노력해오고 있다(심포지엄 주제: 바이오마커 발굴과 암면역치료제 개발 오픈이노베이션 활성화 전략 모색). 본 심포지엄은 비록 그 규모는 적지만 '신규 바이오마커의 발굴 연구와 암면역치료 현황'이라는 주제로 산학연병 전문가의 강연을 통해서 본 연구영역의 최신지견을 공유하고 협력방안등을 제시하여 각 연자의 연구 개요에서도 알 수 있다시피 국내 전문가들 간 open innovation을 활성화 및 성공적인 암면역 치료제 개발에 기여하고자 하였다. 암발생과정, 항암제 내성 및 면역회피 과정에서 전사인자인 STAT3의 기능 및 치료 표적 검증(예상규박사, 서울대의대), 뇌종양 악성화 과정에서 신호전달 네트워크를 통한 신규치료 목적물질 발굴(박종배박사, 국립암센터), 혈액내 저질량의 대사체를 동정 분석하여 종양표지자로서의 역할 검증(유병철박사, 국립암센터), 난소암 질병특이적 후생학적 변화를 예측하는 epigenetic biomarker를 발굴하여 재발성 난소암의 진단과 치료에 활용(성혜윤박사, 이대병원), 암면역치료제의 면역원성을 증가시키기 위한 디프테리아 톡신 유래 무독성 CRM 면역증강제 개발 현황 (조영식교수, 계명대; 박순희박사, ㈜, 유바이오). 

 

이러한 노력과 유사한 또는 더 발전된 노력들이 많은 연구개발자 등을 통해 활성화되도록 정부가 적극적으로 전략적으로 지원을 한다면 그 성과는 상당할 것으로 예상된다. 수많은 프로그램이 개별적으로 수립되도록 지원되거나 또는 flexibility가 큰 형태의 국가적으로 큰 사업단을 구성하거나 유사한 형태의 조정기구가 필요할 것으로 사료되는 바 향후 항암제 개발, 특히 항암면역치료제 개발 분야에서 다당체를 포함한 다양한 암항원을 발굴 및 분석하는 팀, 암항원의 신속한 제조팀, 비임상 또는 초기 임상에서 바이오마커로서의 유용성 확인 팀, 그리고 기존에 진행되고 있는 임상시험들에 전략적으로 비교임상의 형태로 비교 우위를 신속히 평가할 수 있는 임상팀들이 전체적으로 코디네이션 될 수 있도록 지원되기를 바란다.  이로써 정밀의료, 암치료제 신약개발, 바이오마커 들 분야의 성과가 현실적으로 성공에 이르기를 바란다.

 

6. 마무리글

주지하다시피 최근 국내에서 바이오신약 분야에서 바이오신약 개발에 의한 것은 아니지만 한미제약, 셀트리온 등이 개량신약제조기술이나 바이오시밀러 제품 제조에 의해  바이오신약개발 관련 일부 핵심기술 개발에 의해서만도 그 기술가치나 제조물의 시장가치가 어마어마한 것을 우리는 직시하고 있다. 

 

그럼으로 신약개발기술 자체의 개발은 그 시장성 등 영향이 얼마나 클지를 가히 상상할 수 있다. 대부분 블록버스터급 바이오신약의 경우 품목당 이미 조단위를 넘기는 것들이 많고 이들이 적응증이 확대되면서 그 시장규모는 점점 더 커지고 있다. 예를 들어 현재 바이오신약 제품 한 개의 연 매출이 조단위를 쉽게 넘는 항암항체치료제, 관절염항체치료제들이 수종에 이르러 소위 블록버스터급 바이오신약들이 개발되고 있다. 본고에서는 이러한 대형제품군에 대한 신약개발을 일차 목적으로만 하는 것은 아니고 국내외 상황을 분석하여 보다 더 비용효과적이고 개발기간 단축 등을 통해 제품의 가격을 낮추고 환자에게는 보다 더 빨리 좋은 치료제가 사용될 수 있도록 하는데 그 역할이 기대되는 분야를 제시하고 이를 성공시키는 전략분야를 구체적으로 제시하려고 하였다. 

 

바이오마커 발굴과 암면역치료제 개발 오픈이노베이션 활성화 전략 모색을 위한 심포지엄을 통해서 기종 항암면역치료제 개발 분야 뿐만 아니라 새로운 전략 기술 탐색 필요를 제시하고 그 예의 하나로서 아주 신규한 분야인 암항원과 면역증강제 접합체 생산과 항암면역치료제 개발 분야가 어떻게 시작되고 있는가도 구체적인 자료를 통해 제시하고자 하였다. 이로서 단일제품의 시장은 상대적으로 적으나 궁극적으로는 – 개인 또는 수십개의 그룹맞춤형 POCT 진단제와 치료제 개발로 시장점유율이 높고 독보적인 제품을 개발할 수 있게 됨으로써 몇 개의 블록버스터급에 버금가게 될 것이다.)  이러한 블록버스터급 치료제에 활용되고 있는 기술들의 플랫폼기술들인 항암항체치료제 개발기술과 면역백신 개발기술을 조합하여 항암면역치료제 개발 기술을 수립하는 융합기술수립으로서 새로운 기술영역을 확보하고 환자들의 특성에 따른 바이오마커를 활용하여 POCT 동반진단과 치료제를 개발하여 틈새시장이긴 하나 환자들에게는 더욱 맞춤형 제품으로 효능이 보다 높은 항암면역치료제 기술 기반 구축의 최근 해외동향을 제시하고자 하였다. 

특히 이 분야는 이미 블록버스터급 항암면역치료제 등이 개개 환자의 경우 그 효능이 전혀 없는 경우가 많고 이에 따라 환자에 따른 특성을 분석, 예를 들면 환자마다 서로 다른 암관련 진단 및 치료용 바이오마커의 발굴 및 POCT진단과 더욱 subgroup/personalized된 효능이 우수하고 안전성이 더 강화된 항암 항체치료제를 개발 할 수 있게 한다. 

 

이 분야는 그 꽃이 이미 활짝 피고 있는 항체생산을 주기술로 하는 항암, 항관절염 등 항체치료제가 아니고 아직 선진국에서도 대부분 임상초기 단계에 있는 분야로 우리나라 전문가들이 전략적 협력에 의해 그 영역에서 소형 블록버스터급 또는 다품종 소량 생산에 의한 독보적이고 배타적인 치료제 개발 분야를 수립할 수 있을 것 판단되었다. 따라서 이 분야를 소개하고 일정 방안을 제시하고 특히 기술분야의 협업, 환자 특이적 바이오마커 발굴분야, 소규모 항원의 고속생산기술, 접합제 개발 기술, 임상기술 등 사이에 open innovation, collaboration에 의해 성공적인 결과를 도출할 수 있음을 제시하고 적극적 협력프로그램 마련을 권장하고자 하였다. 

 

 

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