천연물의약품을 이용한 COPD 임상연구 동향

영진약품공업(주) 이용남 수석연구원

    만성폐쇄성폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD) 이란 유해한 입자나 가스의 흡입에 의해 발생하는 폐의 비정상적인 염증반응과 이와 동반되어 완전히 가역적이지 않으며 점진적으로 진행되어 기류제한을 보이는 호흡기 질환 이다. COPD의 증상은 기침, 가래, 운동 시 호흡곤란을 포함하며 증상의 급성악화를 자주 동반한다. 만성적인 기침과 객담은 기류제한이 발생하기 수 년 전부터 시작될 수 있으나, 기침과 객담이 있는 모든 환자가 다 COPD가 되는 것은 아니다. 

    COPD 질환의 가장 중요한 위험인자는 흡연이며, 유전적 요인으로도 발병 하며, 기타 폐 자극 물질에 노출로 인해 COPD를 유발할 수 있다. 미국 국립보건원에 따르면, 현재 미국에서 4 번째로 흔한 사망원인이며, 2020년에는 세계 3위를 차지할 것으로 예상하였다. 

    본 질환과 관련하여 세계폐쇄성폐질환기구(GOLD)에서는 1초간 강제호기 (FEV1)과 노력성폐활량 (FVC)를 기준으로 질병의 심각성에 따라 아래와 같이 총 4 단계로 구분 하고 있다 [1].

    위와 같은 단계별 환자의 치료를 위해서 경구용, 흡입형 항염증제 및 기관지 확장제의 치료를 권고하고 있으나, 지난 30 년 동안 입증된 효능에도 불구하고 치료 옵션이 제한적이라는 인식과 부작용등이 문제가 되고 있다 [1]. 따라서 미충족의약품 개발을 위해서 다른 치료 옵션 등을 고려해야 한다. 이에 천연물의약품의 경우 COPD 환자 치료에 있어서 기존치료제와 병용 및 단독으로 사용될 수 있으며, 부작용 해소 측면에서 상당한 장점이 될 수 있다고 사료된다.

    본 기고에서는 최근 10년간의 천연물의약품을 이용한 COPD 치료제 연구개발 사례 및 임상 사례를 다루고자 한다. 

(1) 현재 대중적인 치료제
    현재 만성폐쇄성폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD) 치료에 사용되는 치료제로는 다음과 같이 간략히 정리 할 수 있다 [2]. 
1) 항콜린제 (LAMA, SAMA)
① 작용기전 및 효과
 - 기도 평활근의 M3 수용체에 대한 아세틸콜린의 작용을 차단하여 기도 확장을 유도, COPD 염증반응 개선 효과는 없음. 
② 부작용
 - 구강 건조증 등
③ 대표 제품
 - Tiotropium (Spiriva), umeclidinium (Incruse Elipta), aclidinium (Eklira Genuair), glycopyrrolate (Seebri Neohaler), ipratropium (Atrovent HFA) 등
2) 베타-2 작용제 (LABA, SABA)
① 작용기전 및 효과
 - β2-교감신경 수용체를 자극하여 cyclic AMP를 증가시킴으로써 기도 평활근을 확장시키는 작용. 
 ② 부작용
 - 빈맥, 심부정맥, 저칼륨증 및 속성내성 발생 가능
③ 대표 제품
 - Arformoerol (Brovana), indacaterol (Arcapta Neohaler), salmeterol (Serevent), olodaterol (Striverdi Respimat), Albuterol (Albuterol).
3) 메틸잔틴 (Methylxanthines)
① 작용기전 및 효과
 - 비선택적 phosphodiesterase 억제제로 기관지확장 효과를 나타냄. 제한적으로 사용.
② 부작용
 - 두통, 불면, 오심, 속쓰림 등. 용량 의존적이며 치료농도 범위가 좁음.
③ 대표제품
 - Theophyline (Theo-Dur)
4) 스테로이드 제제 
① 흡입스테로이드(Inhaled corticosteroid, ICS)
 - 단독 투여는 천식이 동반된 중복 증후군(overlap syndrome) 등 특수한 임상 상황으로 한정됨. 
② 흡입스테로이드와 지속기관지확장제의 병합요법 (ICS+LABA)
 - FEV1이 60% 미만인 환자들에게 투여하였을 때 증상 완화, 폐기능과 삶의 질을 개선하며, 급성 악화의 빈도를 감소시킴.
③ 대표 제품 
 - ICS : Fluticasone (Flovent)
 - ICS + LABA : Fluticasone + vilanterol (Breo Ellipta), budesonide + formoterol (Symbicort)
5) Phosphodiesterase4 (PDE4)억제제
① 작용기전 및 효과
 - 세포내 cAMP의 분해를 억제하여 항염증 효과를 나타냄. 만성 기관지염과 악화 병력이 있는 환자에서 추가하여 사용가능 함.
② 부작용
 - 설사, 구역 증상, 체중 감소 등
③ 대표 제품 
 - Roflumilast (Daliresp, Daxas)
6) 기관지확장제 병용요법제 (LABA + LAMA, SABA+SAMA)
① 사용환자
 - 기관지 확장제나 부신피질호르몬제 단일약제 치료만으로 증상이 호전되지 않는 COPD 환자들.
② 대표 제품 
 - LABA+LAMA : Glycopyrrolate + indacaterol (Utibron Neohaler), olodaterol + tiotropium (Stiolto Respimat) 등
 - SABA+SAMA : albuterol + ipratropium (Combivent), albuterol + ipratropium (DuoNeb) 등

(2) 천연물기반 COPD 임상 연구 사례 
    서론에서 언급 한 바와 같이 COPD 는 비가역적이며 시간이 지남에 따라 점진적으로 감소하는 공기 흐름 장애를 특징을 나타내고 있다. 치료법은 기관지 확장제의 단일 요법 또는 병용 요법 및 코르티코 스테로이드로 구성되며 증상의 심각성을 줄이고 QOL을 향상시키는 것을 목표로 한다 [1]. COPD 환자는 흔히 심혈 관계, 신진 대사 및 신장 손상에 중요한 합병증이 있다. 따라서 현재 및 신규 치료제의 안전성 프로파일을 면밀히 조사해야 한다.  아마도 최근 흡입력이 높은 코르티코스테로이드의 안전성에 대한 우려가 가장 많이 제기되어 왔으며 특히 환자의 대규모 임상 시험에서 폐렴 발생률이 증가한 것으로 보고되었다. 중등도에서 중증의 COPD 환자의 경우 코르티코스테로이드를 이용한 치료를 하고 있다. [3, 4, 5]. 

     스테로이드제제의 부작용 발생 가능성 문제를 극복하기 위한 한 가지 방법으로는 흡입코르티코스테로이드의 효과를 가장 잘 볼 수 있는 환자를 선별하는 바이오 마커를 확인하는 것이며, 가장 최적의 대안이자 해결책으로서 천연물을 이용 COPD 환자에 새롭고 안전하며 효과적인 치료를 제공하는 것이 매력적인 해결책이 될 수 있을 것이다. 따라서 본 기고에서는 지난 10 년 동안 COPD 환자에게 수행 된 천연물기반 임상 시험을 사례를 검토하고자 한다. 이러한 내용은 아래 표 1에 요약 되어있다. 질병 악화를 줄이고 삶의 질 (QOL)을 향상시키는 것은 COPD 관리에 있어 중요한 치료 목표이자 미충족의약품이 필요한 부분이다. 이런 부분의 해결을 위하여 COPD 임상 시험은 천연물의약품이 최적의 대안이 될 수 있으며, 실제 대표적 임상 연구 사례를 아래와 같이 제시하고자 한다.   

    Li et al [6] 연구팀은 세가지 다른 중국전통의약품(천연물 유래), Bu-Fei Jian-Pi, Bu-Fei Yi-Shen, Yi-Qi Zi-Shen, 과립제형을 개발 하여 COPD 환자의 증상 및 QOL 개선효과를 위한 기존 치료제의 추가 요법으로 공개임상연구를 진행하였다. 그 결과 기존의 치료법에 비해 세가지의 천연물 복합제을 동시 복용시 COPD 환자의 증상 점수 (기침, 객담, 가슴 압박감 및 호흡 곤란)가 개선되고 신체적, 심리적, 환경 적 및 사회적 영역에서 전반적인 QOL 점수가 향상된 결과를 얻었다. 또한 많은 임상 시험에서 폐 기능에 대한 천연물의약품의 효과와 전신 순환에 대한 잠재적인 항염증 효과를 수행하였다. 

    Liu et al [7] 연구팀의 경우 기침과 호흡 곤란과 같은 호흡기 증상을 완화시키고 신장과 비장 기능을 개선시키는 것으로 알려진 천연물 복합제 (Yiqibushenhuoxue)을 이용 COPD의 보완 요법으로 안정적인 COPD 환자에서 안전성 및 부작용을 연구를 ICS / LABA 단독, 천연물 기반 복합물과 고정 용량 조합 ICS / LABA 치료의 12 주간 open label 비교 연구를 시행하였다. 평가항목으로서 St George 호흡기 설문지 (SGRQ) 와 폐 기능 (% 예측 FEV1 및 FEV1 / FVC)을 사용하여 QOL(삶의질) 측정을 하였다. 그 결과 대조군 그룹의 경우, 천연물기반 치료 그룹에 할당 된 참가자는 폐 기능이 비슷하게 개선되었고 반면 SGRQ 점수가 크게 향상된 임상결과를 얻었다. 그 결과를 바탕으로 해당 연구팀은 대규모 임상연구에서 최적 효과를 결정할 수 있었다.  

    Guo et al [8] 연구팀의 경우 중국에서는 전통적으로 폐 면역기능을 향상시키는 데 사용된 Bu-Fei 과립을 이용 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 연구에서 폐 기능 및 혈청 염증 매개체 수준과 함께 COPD 악화 빈도에 대한 연구를 진행하였다. 이 연구에서 환자들은 기존 COPD 약물 투여 없이 Bu-Fei 과립을 단독 투여하는 동안 COPD 악화에 상당한 감소를 관찰하였다. 치료 그룹의 증상 점수에서 또한 대조군과 비교했을 때 감소가 되었다. 또한 치료 그룹에서 FEV1, FVC, FEV/FVC 및 PEF가 위약군에 비해 향상된 폐 기능 개선효과를 보였다. 마지막으로 염증 매개체 수준에서도 치료그룹 환자의 혈청 샘플에서 IL8, TNF-α 및 TGF-β (transforming growth factor beta)의 수치는 위약군에 비해 모두 감소함을 확인 하였다. 이러한 임상결과는 Bu-Fei 과립이 COPD 증상을 완화시키고 환자의 폐 기능 저하를 지연 시키며 항염증 효과를 나타낼 수 있음을 단적으로 보여준다. 이 연구에서 그들은 또한 후속 검사를 실시하여, 임상 시험 종료 후 6 개월과 12 개월 후에 Bu-Fei 과립이 기존의 약물보다 오래 지속되는 효과가 있었고, 위약군에 비해 치료군의 환자가 COPD 악화율 현저히 낮은 임상 결과를 얻었다. 

표 1. A summary of some of the human COPD　clinical trials published in the last 10 years　in the NCBI database.

    COPD는 만성 염증성 호흡기 질환으로 세계 수 많은 사람들에게 영향을 주고 있다. 현재의 치료는 증상을 완화시켜 환자들의 삶의 질을 향상시거나 병의 진행 및 악화를 늦추는데 초점이 맞춰져 있다. 보통 기관지 확장제 및 흡입형 코르티코스테로이드를 이용하게 되는데 이러한 치료는 제한점이 있다. 이러한 치료제는 몇몇 환자에게 폐렴의 발병률을 높이거나 순환기질환을 유발하는 심각한 부작용을 일으키고 있어 새로운 치료제의 개발이 필요한 현실이다. 현재, 충족되지 못한 이러한 요구를 해결하기 위해 새롭고 값 비싼 생물학적 요법이 개발 되고 있으나, 어느 정도 제한점을 가지고 있는것이 현실이다. 

    본 기고에서 언급된 임상연구들은 천연물에 기반을 둔 치료법을 추가하여 환자들에게서 긍정적인 결과를 가져 왔음을 보여 주고 있고 하나의 좋은 대안책이 될 수 있음을 시사하고 있다. 현재 COPD 치료와 관리를 위하여 천연물의약품 역할을 탐구하려는 과학 및 의료계 내에서의 의지가 점차 커지고 있음을 보여주고 있다. 이를 위해서 효과적이며 부작용이 최소화되는 염증성 질환에 천연물의약품 개발 가능성을 시사하고 있다. 마지막으로, 천연물의약품을 이용한 COPD 치료제 개발을 위해서 다양한 임상 효능을 연구하는 것과 함께 그 효과를 발휘하는 메커니즘을 이해하는 것이 중요할 것 이다. 

참고문헌
1. GOLD. Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (GOLD) (Executive Summary). 2014. www.goldcopd.org/Guidelines/
2. Lee, S. Y. at MediTip, Evaluate Pharma, 2016
3. TORCH study group. The TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health) survival study protocol. Eur Respir J. 2004;24:206-210.
4. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, Ferguson GT, Jenkins C, Jones PW, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2007;356:775-789.
5. Crim C, Dransfield MT, Bourbeau J, Jones PW, Hanania NA, Mahler DA, et al. Pneumonia risk with inhaled Fluticasone Furoate and Vilanterol compared with Vilanterol alone in patients with COPD. Ann Am Thorac Soc. 2015;12:27-34.
6. Li JS, Li SY, Xie Y, Yu XQ, Wang MH, Sun ZK, et al. The effective evaluation on symptoms and quality of life of chronic obstructive pulmonary disease patients treated by comprehensive therapy based on traditional Chinese medicine patterns. Complement Ther Med. 2013;21:595-602. 
7. Liu J, Gao F, Li Z. Effect of yiqibushenhuoxue decoction on chronic obstructive pulmonary disease measured by St. George’'s respiratory disease questionnaire scores and forced expiratory volume. J Tradit Chin Med. 2014;34:445–-449.
8. Guo S, Sun Z, Liu E, Feng J, Fu M, Li Y, et al. Effect of bufei granule on stable chronic obstructive pulmonary disease: a randomized, double-blinded, placebo controlled, and multicenter clinical study. J Tradit Chin Med. 2014;34:437-444. 
9. Liu M, Zhong X, Li Y, Zheng F, Wu R, Sun Y, et al. Xuan Bai Cheng Qi formula as an adjuvant treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease of the syndrome type phlegm-heat obstructing the lungs: a multicentre, randomized, double-blind, placebocontrolled clinical trial. BMC Complement Altern Med. 2014;14. doi:1472-6882-14-239.
10. Xie Y, Li JS, Yu XQ, Li SY, Zhang NZ, Li ZG, et al. Effectiveness of Bufei Yishen Granule combined with acupoint sticking therapy on quality of life in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease. Chin J Integr Med. 2013;19:260-268.
11. Li JS, Li SY, Xie Y, Wang MH, Li ZG, Zhang NZ, et al. Bu-Fei Yi-Shen granule combined with acupoint sticking therapy in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease: a randomized, double-blind, double-dummy, active-controlled, 4-center study. J Ethnopharmacol. 2012;141:584-591.
12. Isbaniah F, Wiyono WH, Yunus F, Setiawati A, Totzke U, Verbruggen MA. Echinacea purpurea along with zinc, selenium and vitamin C to alleviate exacerbationsof chronic obstructive pulmonary disease: results from a randomized controlled study. J Clin Pharm Ther. 2011;36:568-576.
13. Cerda B, Soto C, Albaladejo MD, Martinez P, Sanchez-Gascon F, Tomas-Barberan F, et al. Pomegranate juice supplementation in chronic obstructive pulmonary disease: a 5-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Eur J Clin Nutr. 2006;60:245-253.
14. Murali PM, Rajasekaran S, Paramesh P, Krishnarajasekar OR, Vasudevan S, Nalini K, et al. Plant-based formulation in the management of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized, double-blind study. Respir Med. 2006;100:39-45.
15. Zhao YL, Song HR, Fei JX, Liang Y, Zhang BH, Liu QP, et al. The effects of Chinese yam-epimedium mixture on respiratory function and quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. J Tradit Chin Med. 2012;32:203-207.
16. Li SY, Li JS, Wang MH, Xie Y, Yu XQ, Sun ZK, et al. Effects of comprehensive therapy based on traditional Chinese medicine patterns in stable chronic obstructive pulmonary disease: a four-center, open-label, randomized, controlled study. BMC Complement Altern Med. 2012;12. doi:1472-6882-12-197.
17. Li W, Mao B, Wang G, Chang J, Zhang Y, Wan MH, et al. Effect of Tanreqing Injection on treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease with Chinese medicine syndrome of retention of phlegm and heat in Fei. Chin J Integr Med. 2010;16:131-137.

본 기고를 위하여 만성폐쇄성폐질환의 치료와 관리에 사용할 수 있는 천연물 의약품의 잠재력을 설명하기 위해 관련 최근 10년간 논문과 임상 자료를 결과를 표 1 및 표 2 요약 하였다.