(본 기고는 Nature Reviews of Drug Discovery, 2017년 12월호에 게재된 “The Human Microbiome: Opportunity or Hype”의 내용을 바탕으로 작성하였다.)

 

최근 비만, 당뇨, 간 질환 뿐 아니라 의학적 미충족 수요가 높은 암과 신경계 질환까지도 마이크로바이옴과의 연관성이 있다는 연구결과가 잇따라 발표되고 있다. 여기에 혁신약물 개발에 새로운 기회를 제공해 줄 수 있을 것이란 기대감이 더해져 마이크로바이옴 치료제분야의 개발 및 투자 열기가 매우 뜨겁다.

 

마이크로바이옴을 주제로 지난 40년간 게재된 논문의 80%가 최근 5년 사이(2013~２017년, 12,900건)에 게재되었으며, 마이크로바이옴 치료제 관련된 특허 등록 수는 2006년 262개에서 2016년 21,000개로 10년 사이 80배 가까이 급증하였다. 2007년 Human Microbiome Initiative을 시작으로 국가별 대형 프로젝트가 추진되었으며, J&J, BMS, Pfizer, Abbvie 등 글로벌 제약사들도 마이크로바이옴 치료제를 개발하는 회사들과의 협력을 추진함에 따라 마이크로바이옴 치료제 개발이 본격화되고 있다.

 

그러나 마이크로바이옴이 치료제로 성공하기 위해서는 마이크로바이옴이 갖는 기술적 특징을 고려한 임상 디자인, 허가, 비즈니스 모델 등 기존의 신약개발과는 다른 관점의 고민이 필요하다.

 

치료제 개발 및 투자 현황

 

지난 10년(2005~2015년)동안 마이크로바이옴 기반 기업에게 약 16억 달러가 투자되었다. 최근 가장 뜨겁게 떠오르고 있는 면역항암제와 비교했을 때 그 규모는 작지만, 증가율은 면역항암제 못지않게 급속도로 성장하고 있다.

 

마이크로바이옴 치료제 개발은 30여개의 바이오기업을 중심으로 암, 대사, 피부, 감염, 신경계 질환 등 다양한 적응증을 타겟하여 개발되고 있으며 다음과 같은 5가지의 접근방법으로 구분할 수 있다.

 

1) Fecal Microbiota Transplant (FMT)

FMT는 건강한 기증자의 장내 미생물 전체를 환자에게 이식하는 방법으로, 장내 미생물 구성(다양성)을 기증자와 유사하게 만드는 것을 목표로 하고 있다. 마이크로바이옴 치료제 전체 투자 중 약 5%의 비중을 차지하며, Clostridium difficile 감염증, 궤양성대장염이나 대사질환에 대한 치료제 개발이 진행중이지만 현재까지 효능을 입증한 대상 질환은 C. difficile 감염증 뿐이다.

 

FMT 치료제를 개발하고 있는 회사는 Rebiotix, Seres Therapeutics, MaaT Pharma 등이 있으며, Rebiotix는 C. difficile 감염증 대상의 임상2상 연구에서 87%의 치료율을 입증함에 따라 2014년 3월과 2015년 10월에 각각 희귀질환치료제(ODD)와 혁신치료제로 지정 받았다. Seres Therapeutics는 매사추세츠 종합 병원과 협력하여 인슐린 저항성 및 대사 증후군을 비롯한 몸무게 및 혈당 조절에 대한 FMT 연구를 진행 중에 있다.

 

감염질환 분야에서 90% 치료율이란 놀라운 결과를 보여줬지만, FMT는 항생제 치료와 동반으로 임상에서 적용되어 단독효능을 추가로 입증하여야 하며, 공여자 대변에 의존한 치료제이기 때문에 대변은행의 설립과 샘플의 품질보증, 절차의 최적화에 대한 문제를 해결해야만 한다.

 

2) Bugs as Drugs와 Probiotics

Bugs as Drugs와 Probiotics는 환자에게 알려진 유익한 미생물을 직접 도입하거나 해당 미생물의 성장을 촉진하여 타겟 질환을 치료하는 방법이다. 마이크로바이옴 치료제 개발의 선두주자인 Seres Therapeutics를 비롯하여 Synlogic, Vedanta Biosciences, Evelo Biosciences 등이 해당 접근법으로 치료제를 개발하고 있다.

 

Seres Therapeutics는 2016년, C. difficile 감염증 환자를 대상으로한 임상 2상 시험에 실패하여 변경한 임상 디자인으로 2상을 다시 준비중에 있으며, Synlogic는 엔지니어링한 미생물을 장내에 도입하고 그 도입한 미생물이 장내의 유익한 화합물을 생산하는 방식으로 C. difficile 감염증, 궤양성 대장염, 크론병 등 희귀질환 치료제 개발에 집중하고 있다.

Evelo Biosciences는 암 생성에 관여하는 미생물과 면역시스템을 활성화 시키는 미생물을 종양부위나 장내로 전달시켜 암을 치료하는 연구를 진행중이며, J&J, NYU Langone Medical Center와 공동연구를 진행하고 있는 Vedanta Biosciences는 T세포를 조절하는 박테리아 집합체를 기반으로 다양한 면역관련 치료제를 개발하고 있다.

 

Bugs as Drugs와 Probiotics 분야는 마이크로바이옴 치료제 중 가장 많이 투자(마이크로바이옴 투자의 43%에 해당)되고 있는 분야이다. 하지만 마이크로바이옴 임상시험 결과를 무작위로 7개 추출하여 리뷰한 결과, 미생물 도입 후 장내 미생물의 레벨이 달라지는 효능은 매우 미비한 것으로 보고되어져 효능 입증의 문제가 제기되기도 하였다.

 

3) Prebiotics와 Contrabiotics

Prebiotics와 Contrabiotics는 장내 미생물군의 구성과 구조 변경을 목표로 특정 미생물을 지원하거나 차단하는 화합물을 일컬으며, 보통 유해균을 줄이면서 유익균을 강화하는 방식으로 진행된다.

마이크로바이옴 투자의 33%가 Prebiotics와 Contrabiotics 분야에 투자되었으며, Ritter Pharmaceuticals와 Synthetic Biologics가 해당 접근방법으로 치료제를 개발하고 있다.

 

4) 마이크로바이옴 상호작용경로 (Host Microbiome interaction pathway)　

마이크로바이옴 상호작용경로관련 치료제는 장내 미생물에 의해서 생산된 대사체에 대한 분석을 기반으로 치료제를 개발한다. 장내 발효를 통해서 생산되는 특정 화합물을 도입함으로써 장내 미생물 활성복원을 최종 목표로 하고 있으며, 전체 마이크로바이옴 투자 중 16%가 해당 치료제 개발 분야에 투자되었다.

주로 해당 미생물의 활성과 연관된 경로를 직접 타겟하는 연구에 집중되어 있으며, Enterome과 Second Genome가 다양한 기관과의 협력을 통하여 치료제 개발을 연구하고 있다.

J&J, Pifzer, Mayo Clinic, King’s College 등과의 협력체계를 구축한 Second Genome는 과민성대장증후군 환자의 염증과 통증 치료를 위한 미생물 매개 표적의 화합물을 개발하여 임상 2상 연구를 진행하고 있으며, Enterome은 부작용을 일으키는 박테리아의 효소를 제거하거나 억제하는 방식으로 크론병과 C. difficile 감염증을 타겟한 저분자 화합물을 개발하고 있다.

 

 

5) 차세대 항생제 (Next-generation antibiotics)

마이크로바이옴 투자 중 7%를 차지하고 있는 차세대 항생제 분야는 내성 균주를 타겟하고 있으며 마이크로바이옴의 주요 부작용을 해결하는 약물개발이 목표이다. 그렇기 때문에 내성균주를 선택적으로 제거할 수 있는 유전자 조작이 필요하며, Spero Therapeutics와 Epibiome을 포함한 몇몇 회사들이 박테리오파지와 표적 펩타이드와 같은 새로운 기술에 주력하고 있다.

Eligo Biosciences의 경우, 마이크로바이옴에 대한 분석과 함께 유전자 편집 도구를 결합하여 유전적으로 조작 된 박테리오파지를 개발하고 있다.

 

초기 진입 기업들의 적극적이고 활발한 개발 활동에 불구하고 각 질환별, 각 모달리티별 전반에 걸쳐 혁신적인 치료제를 개발 할 수 있는 기회는 여전히 많이 존재한다, 대형제약사들 역시 이러한 기회를 놓치지 않기 위해서 1)마이크로바이옴 제품기반의 라이센싱 계약, 2)직접적인 개발회사로의 투자 혹은 3)해당분야의 전문화된 VC 투자 등 다양한 방식으로 성장가능성이 큰 마이크로바이옴 시장에 접근하고 있다.

 

(그림 1) 질환별 마이크로바이옴 치료제 개발 현황

CDI, Clostridium difficile infection; CNS, central nervous system; DD, digestive disorders; IBS,

irritable bowel syndrome; ID, infectious diseases. *Ongoing, planned or reported trials. Sources:

PharmaProjects, Guggenheim, Quid (CapIQ)

 

출처 : The Human Microbiome: Opportunity or Hype, Nature Reviews Drug Discovery, 2017

 

(표 1) 대형제약사와 바이오기업간의 파트너쉽 체결 현황

출처 : The Human Microbiome: Opportunity or Hype, Nature Reviews Drug Discovery, 2017

 

시장진입을 위한 고려사항

 

마이크로바이옴 치료제가 성공적으로 시장에 진입하기 위해서는 고려해야 할 주요한 이슈 4가지가 존재한다.

 

첫째, 임상개발 및 규제와 관련하여, 임상시험의 규모, 최종임상지표, 대조군 및 결과에 대한 디자인을 어떻게 할 것인지, 규제기관이 마이크로바이옴의 기술적 특성을 고려하여 허가기준을 변경할 것인지에 대한 확인이 필요하다. 제공받은 공여자의 장내미생물은 서식 환경에 따라 자연적으로 미생물의 구성이 변하게 되는데 이러한 특성을 고려하여 대조군 및 최종 임상지표를 설정하고 환자마다 각기 상이한 임상적인 효과를 어떠한 방법으로 증명할지에 대한 기준이 필요하다. .

 

둘째, 제조와 관련하여, 박테리아는 살아있는 생명체로 그 기능과 개체 수 등이 배양조건이나 저장조건에 따라 달라질 수 있어 시료생산을 위한 품질관리가 매우 까다롭고 어렵다. 따라서 품질 및 안전성(재현성 및 스케일업을 포함)을 보장하기 위한 새로운 품질관리 기준이 요구된다.

 

셋째, 시장의 포지셔닝에 대한 고려이다. 마이크로바이옴이 예방적 치료제인지, 일반 치료제인지 아니면 다른 치료제의 보조 치료제로서 접근하는 것인지에 대한 타겟 시장을 명확히 해야하며, 판매에 있어서도 처방약으로 접근할 것인지 아니면 보조영양제로 판매 할 것인지 그리고 포지셔닝한 시장에 따른 판매비용 및 마케팅 전략도 추가적으로 고려되어야 한다.

 

마지막으로 지식재산권의 문제이다. 자연에 존재하는 균주나 대사체는 특허의 대상이 될 수 없다. 기 출원된 마이크로바이옴 치료제 관련 특허를 살펴보면, 박테리아의 조성 비율, 유전적 조작된 박테리아, 약물의 제형, 장내 미생물에 영향을 미치는 저분자 화합물 등을 중심으로 출원되었다. 따라서 성공적인 치료제 개발을 위해서는 개발하려고 하는 후모물질이 특허 출원에 있어 제한사항이 없는지에 대한 검토가 필요하다.

 

투자를 위한 추가 고려사항

 

마이크로바이옴은 개인의 생활습관 및 보유 질환에 따라 구성이 달라지는 인체 내 필수 장기이지만 제3의 장기라는 개념이 새롭게 도임됨에 따라 새로운 치료제 분야의 지위를 확보 하고 있다.

타겟하는 질환이나 경로에 따라 저분자화합물, 항체, 단백질, 유전자 편집기술, RNA 및 세포치료제 등 다양한 모달리티를 활용할 수 있고, 분자적 수준의 엔지니어링 및 sub-cellular 수준의 정밀 타겟팅이 요구되는 유전자치료제와 달리 보다 쉽게 유전자 조작이 가능하다. 뿐만 아니라 장내 생태계는 매우 높은 가변성을 나타내고 있어 개발전략을 설계함에 있어 상대적으로 쉬운 접근이 가능하다.

 

그러나 아직 해결하지 못한 과제는 아직 많이 남아있다.

첫째, 질환과 마이크로바이옴과의 인과관계를 명확히 규명해야한다.

둘째, 공여자 기반의 치료제의 경우, 치료효능이 공여자 의존적인 문제를 해결해야한다.

셋째, 장내 생태계의 높은 가변성으로 인해 재현성과 일관성 문제를 극복하여야 한다.

 

꾸준히 계속되는 투자와 새로운 발견이 가속화됨에 따라서 우리가 알지 못하고 있는 현재의 미해결 쟁점사항들이 향후 더 이상 이슈가 되지 않을 수도 있다. 장내미생물을 이용한 위장관계질환 및 항암 치료제에 대한 규제 기관의 승인이 이루어지고 더 나아가 가장 높은 의학적 미충족 수요를 가지고 있는 신경계질환에 대한 승인까지도 이루어질 수도 있을 것이다.

 

인간의 건강과 관련된 어떠한 기술적 진보도 그러하듯이 마이크로바이옴 분야역시 단거리 경주가 아니라 마라톤이 될 것이다.

 

 

 

<참고문헌>

1. The Human Microbiome: Opportunity or Hype, Nature Reviews of Drug Discovery, 2017.12

2. Human gut microbiome: hopes, threats and promises, BMJ, 2018.04

3. The Human Gut Microbiome: From Association to Modulation, Cell, 2018.03

4. Human Microbiome Based Drugs and Diagnostics Market, BCC Research, 2017.05