2014~2018년 신규 저분자 항생제 개발 추세의 변화

(본 기고는 Nature Reviews Drug Discovery 2019년 8월호에 게재된 “The small-molecule antibiotics pipeline: 2014–2018”의 내용을 바탕으로 작성하였다)

기존 약물에 대한 multi-drug resistance와 새로운 기전의 저항이 끊임없이 발생하면서 전 세계적으로 신규 항생제 개발에 대한 필요성이 증가되고 있다. 하지만 현재 상용되고 있는 대부분의 항생제는 30년 이전의 연구성과 산출물이다. 신규 항생제의 개발이 더딘 이유는 과학적인 어려움의 이유도 있지만, 대부분의 경우 투자 대비 낮은 수익성으로 규모 있는 제약회사들이 항생제 신약개발을 포기했기 때문이다. 이러한 통합적인 이유로 인해 항생제 파이프라인은 점점 더 빈약해지고 있다. 본 현상을 극복하고 신규 항생제 개발의 필요성을 충족시키기 위한 방안으로 2014년 The Pew Charitable Trust’s antibody resistance project가 개시되었다.  이 프로젝트는 2년에 한번씩 임상 단계에 있는 저분자 신규 항생제 파이프라인을 검토하고 분석하여 성공적인 혁신 항생제가 개발되기 위한 정책 개선 방향 등을 제시한다. 본 기고에서는 지난 5년간 Pew 프로젝트 결과를 통해 최신 항생 신약 물질 후보에 대한 이해를 넓히는 데에 도움이 될 정보를 제시하고자 한다.

[그림1] 2014~2018 항생제 개발 현황

[그림1]의 세로 분석은 현재와 미래에 예상되는 환자 수요를 충족시키기에 턱없이 부족한 항생제 연구개발 현황을 보여준다. 2014년 이후로 임상 단계에 진입한 67개의 후보 항생제 물질 중, 10개의 신약이 승인되었고 20개 후보물질만이 개발단계에 남아있다. 17개의 물질이 개발 도중 중단되었고 10개 물질이 2014년 이후 업데이트 되지 않고 머물러있다. 개발 중단 혹은 포기에 대한 이유는 명확하지 않지만, 일반적으로 공공 보건의 우선순위의 변화, 안정성 확보의 어려움, 그리고 다음 개발단계 진입을 위한 자금난 등을 주 원인으로 꼽을 수 있다.

대략 60%의 후보물질이 그램양성 박테리아를 타겟으로 개발되었다. 항생제 개발에 있어 가장 큰 기술적 걸림돌 중 하나가 그램음성 박테리아를 표적하는 것임에도 불구하고, 거의 75%의 중단된 프로젝트가 그램양성, 특히 Staphylococcus aureus 혹은 Clostridioides difficile을 타겟하는 약물이었다. 17개의 후보물질은 신규 모핵을 지니는 novel 물질이었지만, 절반 정도가 중단되었다. 나머지 50개의 물질은 기존 알려진 모핵의 유도체로, 약 1/3정도가 개발 중단되었다.

항생제 시장에서 지속적으로 대두되는 문제는 mutidrug혹은 extensive drug resistance가 발현된 그램음성 병원균에 대한 신규 치료제이다. 더 큰 문제는 이들 그램음성균의 subset 중 일부 균주가 기존에 없었던 carbapenem에 대한 내성 증가를 보이고 있어, WHO에 의해 “Carbapenem-resistant” Enterobacteriaceae (CRE), Acinetobacter baumannii (CRAB) and Pseudomonas aeruginosa (CRPA)대한 R&D 수요가 “매우 중요”로 특별 지정되었다. 그러나 67개 물질 중 18개 만이 위 균주 중 적어도 1종에 대한 치료 가능성이 있다고 판단되었고, 그 중 4개 물질은 개발 중단되었다. 현재 진행중인 14개의 물질 중 대부분은 Klebsiella pneumoniae CRE strain의 carbapenemase 생성을 저해하는 물질이고, 4가지 물질이 CRAB, 3가지 물질이 CRPA에 대한 잠재적 활성을 지니고 있다.

Acinetobacter와 Pseudomonas는 복잡한 구조의 outer membrane으로 인한 약물 전달의 어려움과 다양한 efflux pump의 존재로 항생제 연구자들에게 있어 가장 어려운 난제로 꼽힌다. 전임상 단계에서 활성/효력이 있다고 해도 임상 단계에서 이들 내성 strain에 대해 의미있는 약효를 입증하는 것이 매우 힘들기 때문에 2014년 이후 10개의 승인된 약물 중 단 한가지도 CRE, CRAB, CRPA에 대한 FDA label을 적용하지 못했다.

종합적으로, 이러한 분석을 통해 항생제 개발 니즈와 현재 개발중인 파이프라인간의 공백이 얼마나 큰지 파악할 수 있다. 다행이도, 미 정부 산하 각 기관이 신규 항생제 발굴과 개발의 중요도를 앞세워 다양한 시도를 준비하고 있다. 이를 통해 Public-private partnership을 도모하여 제약 기업이 신규 항생제 개발에 대한 개발에 집중할 수 있도록 혁신적인 재정 지원이 이루어질 예정이다. <끝>

참고문헌: The small-molecule antibiotics pipeline: 2014–2018, Nature Reviews Drug Discovery, 2019. doi: 10.1038/d41573-019-00130-8