[국제암대학원대학교]

뇌종양 줄기세포 표적의 신규 항암제 개발

기존 치료법과의 시너지 및 재발성 뇌종양 최초 표적치료제 기대

 

“재발성 뇌종양, 치료제가 없다”

암은 전 세계적으로 질병에 의한 사망 원인 1위이며 사망율 또한 꾸준히 증가하고 있는 추세이다. 물론 진단 및 치료에 있어서 괄목할 만한 기술적 진보가 있었지만 암으로 인한 치사율은 여전히 높다.

 

암 치료에 있어서 가장 중요한 기술적인 한계는 치료에 대한 저항성을 가진 암세포의 출현과 저항성 세포에 의한 재발 가능성에 있다. 특히 신경 교종의 일종인 뇌종양은 가장 악성 종양으로, 다른 암에 비하여 방사선 및 항암제 치료에 대한 저항성이 높으며 기대 생존 기간도 15개월 이내에 불과하다.

 

현재 악성뇌종양환자에게 제공되고 있는 대표적인 치료과정은 뇌종양 치료에 쓰이는 유일한 항암제인 temozolomide (TMZ)와 방사선 치료의 병행요법이다. 이 경우 기존 환자의 평균 생존기간을 약 3개월 정도 연장시킨다. 여전히 불완전한 치료과정에서 나타나는 재발 및 저항성 획득에 의해 그 효과가 미미하며, 특히, 재발성 뇌종양의 경우 마땅한 치료요법이 없는 실정이다.

 

“암세포 생존의 Key ‘종양 줄기세포’ 주목”

표적치료라 하더라도 기존에 개발된 항암제는 암세포를 만드는 모든 세포를 암세포라고 생각하고 그 안에서 구분을 하지 않고 공격한다. 암세포는 다 암세포고 정상세포는 다 정상세포라고 생각하는 것이다. 이 때문에 항암제 개발에서는 암세포를 다 죽이는 것에 초점이 맞춰져 왔다. 그러나 이와는 달리 암세포 중에서도 암의 성장을 억제하고 사멸시키는 키를 조절하는 표적치료제 개발에 나선 곳이 있어 주목받고 있다.

 

국제암대학원대학교의 박종배 교수(사진)가 (재)범부처신약개발사업단의 지원을 받아 진행하고 있는 ‘뇌종양 줄기세포 표적의 신규 항암제 개발’은 저산소 상태에서 종양 줄기세포의 활성을 조절하는 표적치료제 개발이다.

 

생체 내 저산소 현상은 암의 성장, 혈관 질환, 허혈증(ischemia) 등 생체 내 여러 질병들에 있어 특이적으로 관찰되는 현상이다. 특히 암에서의 저산소 상태는 항암제의 효과를 감소시키는 중요 장애물로서 극복해야 할 대상이다. 세포의 산소양은 세포가 방사선 손상으로부터 회복되는 능력과 직접적인 상관관계를 갖고 있기 때문에 산소 수치가 낮은 저산소 상태인 암세포는 방사선에 피폭되어도 생물학적 변화가 발생하여 세포가 회복되게 되며, 이로 인해 암이 재발하는 경우가 많다.

 

박 교수는 “아직 초기 단계의 연구로 아직 많은 연구결과를 통해 가설을 입증해야 하지만 저산소 상태를 종양 줄기세포가 늘어나는 중요한 요인으로 예측하고 저해제를 개발하는 연구이다”라고 소개했다.

 

일반 조직과 마찬가지로 뇌종양은 형태적 및 분화정도가 다른 다양한 세포들로 구성이 되는데, 특히 일반 줄기세포와 유사한 특성을 지닌 종양 줄기세포가 존재하며, 이는 암의 발생, 재발 및 종양 약물에 대한 저항성에 관여한다는 것이다.

 

박 교수는 “암세포의 증식에 돌연변이 자체가 아니라 암세포 증식에 관여하는 더 중요한 다른 요인이 있지 않을까 생각했다”고 했다. 그는 “암조직도 다른 여러 가지 세포들이 모여 있는 굉장히 다양한 조직으로 구성되어 있다”면서, “본 연구는 암세포가 생존하기 위해서는 다양한 조직이 필요하고, 그 다양성을 유지하기 위한 핵심적 세포, 즉 지휘관 역할을 하는 세포가 있을 것이라는 생각에서 출발했고 그것이 종양 줄기세포이다”고 설명했다.

 

그에 따르면 종양줄기세포는 종양 자체가 잘 자랄 때는 휴지기에 있다가 방사선 치료나 항암치료를 하면 유전자 변형을 촉진시켜 더욱 악성화 된 암으로 변형시키는 활동을 활발히 하기 시작한다. 특히 암세포가 자라는데 필요한 혈관을 파괴하는 방사선 치료를 받았을 때 그 조직은 염증반응이 생기는 환경이 되는데, 이는 저산소 상태와 비슷한 환경이 된다. 박 교수는 “선행 연구를 통해 저산소 상태와 감염성 상태가 되었을 때 종양 줄기세포는 잘 자랄 뿐 아니라 저항성 상태가 되어 기존의 치료제가 안 듣게 되는 것을 확인했다”고 밝혔다.

 

암세포의 생존을 위한 지휘관 역할을 하는 종양 줄기세포를 표적으로 하는 효율적인 치료제는 아직까지 개발된 것이 없다. 박 교수는 “뇌종양 중에서도 특히 재발성 뇌종양을 치료하기 위해서는 종양의 재발과 약물 및 방사선 저항성을 유도하는 뇌종양 줄기세포를 표적으로 하는 표적치료제를 개발하는 것이 시급하다”고 강조했다. 이어 “다른 암 조직을 죽이면서 동시에 지휘관 역할을 하는 종양 줄기세포를 죽일 수 있다면 항암제 투여 및 방사선 치료의 효과를 훨씬 더 좋게 만들어 줄 수 있을 것”이라고 기대했다.

 

“정확한 바이오마커 발굴로, 기술이전 가능성 높일 것”

First-In-Class 연구이자 아직은 초기 단계 연구이기에 기전적으로 또 임상 적용을 위해 입증해야 할 부분은 많이 있다. 박 교수는 여러 가지 필요 중에서도 현재 이 연구의 가장 중요한 부분을 제대로 된 바이오마커 발굴로 꼽았다. 즉, 누구에게 줬을 때 가장 좋은 효과를 낼 수 있을 것인가에 대한 고민인 것이다. 다른 약물들도 물론 그렇겠지만 줄기세포 치료제의 경우, 얼마나 정확하게 타겟하느냐에 따라 많은 변수가 있을 수 있기 때문이다.

 

현재 박 교수는 세포사멸의 기전 확인 및 동물모델에서의 효능 검증을 위한 연구를 진행하고 있다. 기존 동물실험을 통해 입증한 효과의 임상적 유용성을 증명하겠다는 것이다. 가장 먼저는 이 저해제를 투여 했을 때 가장 높은 치료효과를 보일만한 환자군을 구분할 수 있는 바이오마커를 발굴하는 것이고, 이어 만들어지고 있는 초기단계의 항암제 후보 물질을 최대한 많이 확보해 나갈 예정이다.

 

박 교수는 “환자 조직에서 타겟을 보고 있고, 전체 뇌종양 환자 중 치료법이 없는 악성 뇌종양 환자군에서의 꽤 많은 가능성을 확인해 가고 있다”고 말하며, “현재는 상당수의 환자에서 가능성이 있다고 보는데 향후 임상적 특징 분석 및 동물모델에서의 더 많은 검증은 필요하다”고 말했다.

 

이어 “현재 진행 중인 연구가 끝나기 전까지 환자군에 대한 정확한 바이오마커를 확보하여 환자군을 선별할 수 있는 기준을 마련하고, 경쟁력 있는 서로 다른 두 개의 스케폴더를 가진 있는 화합물 군을 찾아낼 계획이다”고 덧붙였다.

 

종양 줄기세포 연구의 강점이자 약점은 아무도 종양 줄기세포를 죽여서 치료효과를 본 적이 없다는 것이다. 박 교수는 “현재 진행 중인 연구에서 개발 중인 저해제들로 국제적인 특허 확보 후, 1차 기술이전을 완료할 계획”이라면서, “기술이전 후에는 기업과 함께 다음 연구를 수행하는 것이 목표”라고 했다.

 

더 나아가 본 연구는 재발의 핵심 원인을 찾아 해결하는 기전의 특성에 따라 재발성 뇌종양 최초의 표적치료제로서의 가능성은 물론 모든 암 종을 대상으로 한 적응증 확장 가능성 또한 높다.

 

박 교수는 “본 연구를 통해 뇌종양에서 모든 효과를 입증하고 나면 다른 암 종에도 효과를 증명해 결과적으로는 가능하면 모든 암 종에서의 사용 가능성을 확인할 예정이다”고 밝혔다. 그는 “지금은 뭐라고 예측할 수 없지만 동물실험 결과와 여러 결과로 볼 때 정확한 타겟을 설정한다면 분명히 효과는 있을 것”이라고 기대했다.

 

“사업단에 바란다”

사업 초기 협약 때 세세한 부분을 계획하고 그에 따른 협약을 한 것이 굉장히 디테일했다. 필요하고 없는 부분을 가려줘서 연구의 효율을 높이는 것에 큰 도움이 됐다.

 

그러나 과제를 수행하는 과정에서 유연성이 더 있었으면 좋겠다. 특히 초기 개발단계의 과제는 연구를 수행하면서 기존의 계획이 변경될 수도 있고, 해야 할 연구의 경중이 바뀔 수도 있다. 계획이 전체 개발 방향에서 벗어나지 않는다면 사업단 내부의 전문위원들과 상의를 통해 유연성있는 과제진행을 할 수 있도록 하였으면 좋겠다. 적어도 개발 초기 과제에 대해서 만이라도 연구의 자율성을 좀 더 보장하는 것이 궁극적인 과제의 성공을 위해 더 나은 방향이라고 생각한다.