•당뇨병은 대표적인 대사성 질환으로 이로 인해 발생하는 다양한 합병증은 삶의 질을 현저히 떨어뜨리고 생명을 위협하기도 합니다. 특히 심혈관 질환의 합병증이 당뇨 환자 대부분의 주요 사망원인으로 꼽힙니다.

 당뇨병 치료는 식습관 조절 운동 요법 등으로 시작하여 다양한 표적들에 대한 당뇨 치료제의 사용으로 이어지지만, 당뇨 증상의 악화는 효과적인 혈당 조절을 어렵게 하고, 그 결과 인슐린 주사제에 대한 의존도가 더욱 커지게 됩니다. 인슐린은 궁극적인 혈당 조절 수단으로 사용될 정도로 확실한 효능을 가지고 있지만, 저혈당 위험이 심각한 부작용으로 인식되고 있습니다. 또한 체중 증가의 부작용은 비만을 야기함으로써 인슐린 저항성이 증가되는 악순환을 유발하기도 합니다. 인슐린은 혈당조절의 기능뿐만 아니라 성장인자로서 세포 생장을 유도하는 기능을 가지고 있는데, 혈당 조절을 위해 투여된 과량의 인슐린은 세포 증식 효과로부터 비롯된 부작용의 위험을 증가시킴으로서 암세포 생장은 물론, 혈관 내벽의 평활근육 세포의 비정상적인 생장을 촉진시켜 죽상동맥경화의 위험을 경고하는 최근 연구 결과들이 보고되고 있습니다. 따라서 안전하고 효과적인 혈당 조절을 위한 인슐린 치료법의 개선 또는 대체재가 필요한 상황입니다.

• 본 연구과제에서 개발하고자 하는 선택적 인슐린 수용체 활성화 압타머 (IR-aptamers)는 혈당조절에서 가장 중요한 인슐린 수용체에 결합하여 혈당 흡수를 활성화 하지만 인슐린과는 다른 선택적 기능으로 부작용의 위험이 적은 특징을 가지고 있습니다.

 IR-aptamers는 인슐린 수용체에 대해 매우 높은 특이성을 가지고 있습니다. 인슐린 수용체 유사 단백질인 IGF-1R에 전혀 작용하지 않으며, 기타 유사 수용체들과는 결합하지 않습니다. 기존의 인슐린/인슐린 유사체가 IGF-1R에 대한 반응성을 가지고 있기 때문에 고농도 투여에서 특히 IGF-1R의 활성화가 문제되는 점을 고려하면 인슐린 수용체에 대한 특이성은 본 과제의 경쟁력이 되고 있습니다.

 선행 연구에 따르면 IR-aptamers는 인슐린 수용체의 인산화를 유도하는데, 인슐린과는 다르게 티로신1150 위치만 선택적인 인산화를 유도합니다. 이러한 선택적 인산화는 수용체 하위 신호경로도 선택적으로 활성화를 하여, 당 흡수와 같은 대사조절은 활성화 하지만, 세포 증식은 활성화 시키지 못하는 기능적으로 치우친 특징을 가집니다. 따라서, IR-aptamers는 당흡수 기능만 활성화 시키는 전문적인 당조절 신약으로 개발될 가능성을 가지고 있습니다. 이러한 특징은 앞서 설명한 인슐린에 의해 발생할 수 있는 암 발생 위험이나 심혈관 질환 위험에서 자유로울 수 있는 경쟁력을 보여줍니다.

[압타머사이언스 류성호 대표]

 이러한 선택적 신호전달 활성화는 인슐린의 주요 부작용 중 하나인 지방 분해 억제 기능에도 영향을 주어 인슐린에 비해 경감된 지방 분해 억제 효과를 보임으로써 체중 증가의 위험이 경감된 인슐린 대체제의 가능성이 있습니다.

인슐린 수용체의 선택적 인산화의 또 다른 결과는 약동학적으로 유리한 점을 보여줍니다. 인슐린의 경우 수용체 결합에 의한 활성화 이후 짧은 시간 후에 수용체 내재화 및 민감성 소실이 일어나 일시적인 활성화의 양상을 보이는 반면, IR-aptamers는 수용체 내재화를 유도하지 않아 지속적인 수용체의 활성을 보여줍니다. 이러한 특징은 압타머가 이상적인 기저 인슐린의 역할을 맡을 수 있다는 점을 시사합니다.

 앞서 설명한 IR-aptamers의 특징들은 인슐린 수용체를 표적으로 하지만 매우 독특한 활성화 메커니즘을 가지며, 기저 인슐린 제재로 개발하게 될 경우 First-in-class 당뇨 치료제로 개발되어 기존 당뇨 치료의 의학적 미충족을 상당 부분 해결할 수 있을 것으로 기대됩니다.

• 인슐린 또는 인슐린 유사체들은 용도에 따라 크게 당뇨 환자의 기저 인슐린의 역할을 수행하는 지속형 인슐린 제재와 식후 혈당 조절과 같이 급격한 혈당의 증가를 막기 위해 투여하는 속효성 인슐린 제재로 분류될 수 있습니다. 이중 지속형 인슐린 제재로서 하루 1회 주사로 개발된 글라진, 디글루덱 등의 치료제가 시장을 차지하고 있습니다.

 주 1회 또는 그 이상의 초장기 지속성 주사 제재로는, 생분해성 고분자와 인슐린 유사체를 제제화, 항체의 Fc와 인슐린을 접합 하거나, 활성화 성질을 가지는 항체를 개발하여 체내 반감기를 연장하려는 시도가 계속되고 있습니다. 그중 Xoma에서 개발한 xMet program은 인슐린 수용체의 입체성 다른 자리 활성이 가능한 항체이며, 2015년 말에 Novo Nordisk에 라이선스 아웃 한 바 있습니다. 입체성 다른 자리 항체는 인슐린 수용체에 높은 특이성을 가지고 있으며, 인슐린/인슐린 유사체들과는 달리 IGF1-R에 대해 전혀 작용하지 않는 특징을 가지고 있습니다.

• 본 연구 과제는 선도물질 최적화를 목표로 시작되었습니다. 압타머는 매우 큰 다양성을 가지는 라이브러리로부터 SELEX라는 방법을 통해 선별되는 리간드 물질입니다. 라이브러리의 이론적인 다양성은 10²⁴이지만 실질적으로는 10¹⁵ 수준의 다양성에서 1차 라이브러리가 준비되고 리간드 선별이 이루어지고 있습니다. 따라서 처음 SELEX에서 도출된 유효물질의 구조적인 특성을 이해하고 이로부터 다시 설계된 2차 라이브러리를 제작하여 수행하는 maturation SELEX를 통해 압타머 서열의 최적화를 확보할 수 있습니다.

 지난 기간 동안 본 과제에서는 유효물질의 MOA를 유지하면서 개선된 표적 결합력과, 강화된 효능을 가진 서열 최적화 물질을 확보하였으며, 이를 바탕으로 추가적인 효능 강화와 안정성 확보를 위해 화학적 최적화 단계를 진행 중에 있습니다. 화학적 최적화를 완료한 뒤 In vitro/ In vivo 효능 검증 및 인슐린 유발 부작용 측면에서의 개선점 검증을 수행할 예정입니다.

• 본 연구 과제의 결과물은 인슐린 수용체에 작용하고 활성화 시키는 특성 상 기저 인슐린으로 개발될 경우 기존 인슐린/인슐린 유사체들의 문제점을 해소/경감시킨 경쟁력 있는 대체재로 개발될 가능성이 큽니다.

 압타머는 화학적 합성이 가능한 물질로 다양한 화학적 접합이 가능합니다. 따라서 덩치가 큰 분자 접합을 통하여 압타머 자체로 확보가 불가능한 체내 반감기를 확보한다면 주 1회 이상의 투약 기간을 갖는 초 장기 지속형 인슐린 대체제가 가능할 것으로 생각합니다.

• 저희 압타머사이언스는 압타머 개발 전문 기업으로 포스텍 압타머 사업단 시절부터 10년 이상 축적된 노하우와 기술력으로 유효 압타머에 대한 선도물질 최적화에 집중하고 있습니다. 압타머는 이러한 새로운 MOA를 갖는 신약 물질 개발에 최적화된 소재이고, 먼저 시도된 저분자 합성 신약이나, 항체 신약에 비해 부작용, 제조 원가 측면에서 많은 장점을 가질 것으로 예상되는 혁신적 바이오 소재입니다.

 당뇨 시장은 혁신적인 당뇨 치료제에 대한 수요가 크기 때문에 빅파마들이 초기부터 First-in-class 신약의 라이센싱에 적극적인 상황이고, 실제 다수의 기업이 본 프로젝트에 관심을 보이고 있습니다. 당뇨 치료제 개발 과정의 특성상 임상적 POC를 확보하기 이전에 파트너링 계약을 추진할 계획이며, 현재 기술적인 논의와 공동 협력 방안이 논의되고 있습니다.

• 압타머 전문 기업이지만 신약 개발 경험이 부족한 신생 벤처의 입장에서 발표 평가에서 저희가 미처 생각하지 못한 시각에서의 조언과, 선정 후 마일스톤 협약 기간에도 달성 가능한 목표 설정을 위한 제언들이 저희가 신약개발을 수행할 수 있는 큰 도움이 되고 있습니다. 하지만 협약 이후 운영에 있어서 약간은 경직된 운영이 아쉬움을 느꼈습니다. 비교적 초기 단계의 신약 개발 과정은 보다 유연한 관리가 필요하다고 생각합니다.