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[과제탐방][에이비엘바이오] 뇌로의 전달율을 높인 파킨슨병 치료 항체 개발
2018년 05월 28일
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※ [KDDF-201703-13] 혈액-뇌장벽 통과능 및 타깃 특이성이 증대된 파킨슨 병 치료 신규 이중특이항체의 개발     

 

 

Q1. 연구과제의 내용 소개를 부탁드립니다.

 

1. 기존 파킨슨병 치료제들의 한계

기존의 파킨슨병 치료제들은 주로 운동기능 이상에 대한 증상 완화 효과만을 보이며, 병의 점진적인 진행에서 그 약효가 유지되지 못하고 다양한 신경계 관련 부작용을 보입니다.

특히, 파킨슨병 중기 이후에 심각하게 나타나는 감정 조절 장애 및 인지 장애 등의 비운동성 증상들을 개선 또는 치료하는 약물은 아직 전무한 상태입니다.

 

2. 파킨슨병 치료 타겟으로서의 α-synuclein aggregate

α-synuclein은 파킨슨병 환자의 뇌에서 흔히 발견되는 inclusion 인 Lewy body의 주요 구성성분으로 알려져 있습니다. 또한 유전에 의한 파킨슨병 발병 인자 중에서 유일하게 dominant 한 형태이며, 유전자의 중복에 의해 그 단백질 양이 증가하면 질병의 중증도 또한 영향을 받는 경향을 보입니다. 최근에 다수의 연구에서 aggregate 형태의 α-synuclein 축적이 파킨슨병 발생의 주요 원인일 가능성이 보고되고 있습니다.

α-synuclein의 aggregate는 파킨슨병에서 motor symptoms가 나타나기 전에 이미 뇌 속에 퍼지기 시작하는 것으로 밝혀졌으며, 이로 인해 신경세포의 사멸이 초래되는 것으로 여겨집니다. 특히 다양한 동물모델과 세포모델에서 α-synuclein aggregate는 그 발현세포 및 다른 세포에도 신경 독성을 초래하는 것으로 확인되었습니다.

따라서 α-synuclein aggregate가 다수의 신경세포를 파괴하기 전에 효율적으로 제거하거나 확산을 억제할 수 있다면 파킨슨병의 악화를 늦추거나 예방도 할 수 있을 것으로 기대됩니다.

 

3. 타겟 특이적 항체의 필요성

α-synuclein 단량체는 다양한 조직에서 발현되고 있기 때문에 aggregate 선호적 또는 특이적 항체만이 병인 물질인 aggregate에 효과적으로 작용할 수 있을 것이며, 기대하지 않은 부작용을 낮출 수 있다는 장점이 기대됩니다. 이를 감안할 때 병인 물질에 대한 특이성은 뇌질환 치료용 항체를 선별하는 기준 중에서 매우 중요한 요소 중 하나라 할 수 있습니다.

당사는 다양한 in vitro screening 시스템을 활용하여 α-synuclein aggregate 에 대한 선호적인 항체들을 선별하였으며, 이 항체들의 인간 뇌 조직 α-synuclein aggregate에 대한 결합능력을 평가하였습니다.

 

4. 퇴행성 뇌질환 치료제들의 한계 극복

항체치료제를 뇌 내로 전달하는데 있어 Blood-Brain Barrier (BBB)는 큰 문제점으로 작용합니다. 일반적으로 항체의 BBB 통과율이 0.1~0.2%에 불과하다는 점을 비추어볼 때, 단독항체 형태의 뇌질환 항체치료제는 낮은 타겟 전달율 및 제한된 약효의 우려가 있습니다.

당사는 Receptor-Mediated Transcytosis (RMT) 기전에 기반을 둔 이중특이항체 플랫폼을 파킨슨병 치료항체에 적용하고 있습니다. 상대적으로 뇌혈관에서 발현이 높은 세포 표면 수용체에 대한 항체를 선별하고, anti-α-synuclein 항체와 결합시켜 새로운 이중특이항체를 도출하였습니다. 이를 이용하여 뇌로의 전달력을 높인 우수한 효능의 파킨슨병 치료항체를 개발 중에 있습니다.

 

5. 경쟁 물질 및 타사 대비 당사 치료제의 비교우위

다국적 제약회사에서도 α-synuclein 항체 의약품을 개발 중에 있습니다. 그러나 이들 항체의약품은 α-synuclein monomer 와 aggregate를 구별하여 결합하지는 못해서 실제 병인이 되는 α-synuclein aggregate에 작용하는 비율이 매우 낮을 것으로 예상됩니다.

일부 제약사의 항체 중에는 aggregate에 선호적으로 결합하는 것이 있지만 동물 실험에서 매우 낮은 효능만을 보이고 BBB를 효과적으로 통과하지 못하는 단점을 갖고 있어 뇌 내의 α-synuclein aggregate 제거에 한계가 있습니다.

당사의 파킨슨병 치료 이중특이항체는 이들 항체의약품과는 달리 α-synuclein aggregate 선호적 항체 부분과 BBB를 통과할 수 있는 항체 부분으로 구성되어 있어 보다 효과적인 치료 효능을 보일 것으로 기대하고 있습니다.

 

Q2. 현재 과제의 연구 진행 상황을 알고 싶습니다.

 

1. α-synuclein aggregate 선호적 항체의 선별 및 BBB 통과 항체와의 결합

다양한 in vitro assay 시스템을 활용하여 α-synuclein aggregate에 선호적인 항체를 선별하였습니다. 그리고 이 항체와 BBB 통과능을 보유하고 있으면서 해당 수용체의 기능에 영향을 주지 않는 BBB shuttle 항체를 결합시켜서 이중특이항체를 제작하였습니다.

 

2. 파킨슨병 질환 모델 동물실험의 효능 평가 및 BBB 통과능 분석

이중특이항체의 효능을 파킨슨병 질환 동물 모델에서 확인하였습니다. 당사의 이중특이항체는 낮은 농도에서 단독항체 대비 우수한 효능을 보였으며 고농도에서도 단독항체 대비 유사한 수준의 효능이 확인되었습니다.

당사 이중특이항체의 BBB 통과능은 in vitro, in vivo study를 통해 검증 완료되었으며 이중특이항체 최적화가 진행 중에 있습니다.

 

3. 글로벌 제약사의 관심

당사는 이 이중항체의 기술이전과 관련하여 다수의 글로벌 제약사와 의사소통을 진행하고 있습니다. 글로벌 제약사들은 α-synuclein aggregate 선호적인 항체의 in vivo 효능에 대한 높은 관심이 있고, 특히 BBB 통과능을 보유한 이중특이항체에 대해 매우 긍정적인 반응을 보이고 있습니다.

당사는 이중특이항체의 최적화 완료 후에 적극적인 기술이전 협의를 진행할 계획입니다.

 

▲에이비엘바이오 연구진

 

Q3. 향후, 연구 방향과 계획은 무엇입니까?

 

1. 연구 계획 및 연구 결과의 활용방안

α-synuclein 항체의 인간화 과정을 완료 하고 최종 형태의 이중특이항체를 제작할 계획이며, 최종 개발 후보물질의 in vitro, in vivo 효능을 재평가할 계획입니다.

더불어 당사의 BBB penetration platform을 다양한 퇴행성 뇌질환 치료제에 적용할 것이며 추가로 뇌종양 치료에도 적용하여 부가적인 효능을 평가할 계획입니다.

 

2. 글로벌 제약사로의 기술이전

당사의 α-synuclein 항체가 글로벌 제약사들이 보유한 항체 대비 가장 우수한 aggregate 결합 특이성을 갖고 있다고 판단됩니다. 또한 글로벌 제약사들이 적용하지 못한 BBB 통과능 항체와 결합되어 있어서 가장 탁월한 파킨슨병 치료 항체가 될 것으로 예상합니다. 글로벌 제약사로의 기술이전은 2019년 상반기를 목표로 논의하고 있습니다.

▲경쟁사 대비 에비이엘바이오 파킨슨병 치료 이중특이항체의 차별성

 

Q4. 사업단에 바라는 점이 있으신지요?

 

에이비엘바이오 파킨슨병 치료 항체 개발에 관심을 가져 주셔서 감사합니다.

과제 진행에 어려운 점은 없으며 사업단 전문위원분과도 좋은 협력관계가 유지되어 만족하고 있습니다.

한 가지 제언을 드리면, 과제를 수행하다 보면 실험군이 증가하거나 추가 실험이 발생하게 됩니다. 사업단 내에 예비비 성격의 예산을 확보하여 좀 더 유연한 지원이 가능하면 좋겠습니다.

 

 

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